氯吡格雷抵抗

噻吩吡啶类药物新型的二磷酸腺苷受体拮抗剂

氯吡格雷(clopidogrel，CPG)系新型的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体拮抗剂，属噻吩吡啶类药物。1997年被美国FDA认证心肌梗死、卒中、外周动脉疾病二级预防用药，成为冠心病患者经皮冠脉介入手术(PCI)及急性冠脉综合征患者的主要治疗药物之一。1998年6月在美国首先上市，2001年8月在我国上市。由于其具有良好的安全性和快速抑制血小板(PLT)聚集的优点，CPG基本取代噻氯吡啶成为最广泛使用的抗PLT药物之一。然而，其抗PLT效果存在很的个体差异性，且具有不可预测性，氯吡格雷抵抗(CPG resistance，CPGR)的出现已影响其疗效发挥，值得进一步研究和探讨。

1 CPGR的定义

已有很基础和临床研究证实CPGR存在。一般而言，PLT对CPG的反应不同，对它们缺乏反应或反应降低，称之为CPGR[1]。但是，国际上尚缺乏公认的一致性标准。不同研究采用的定义大都是经验性的。Muller等[2]定义CPGR是指当给予600 mg负荷剂量的CPG后4小时对ADP诱导的PLT聚集较基线相比降低＜10%，降低10%～29%则定义为半抵抗，抑制＞30%则为正常反应。Gurbel等[3]将其定义为用百分比计算PLT聚集，使用5 μmol/L的ADP作激动剂，基线值与使用CPG最大PLT聚集的差值＜10%定义为CPGR。Barragan等[4]将其定义为在治疗的任何时间内PLT反应性均相对较高(＞50%)。新近，有学者[5]提议CPGR应该是CPG不能达到预期的药效学作用，而患者在接受CPG治疗中仍有临床事件发生，则应称为CPG治疗失败。CPGR亦称CPG无反应(nonresponse)，CPG低反应(lowresponse)等。有学者[6]建议，为规范术语，避免混淆，建议统一使用CPGR。

2 CPGR的发生率

CPGR的发生率波动于4.2%～31%[3，7]。各家报道不尽一致，可能与下列因素有关：(1)缺乏公认的统一标准；(2)判定标准及研究样本的不同；(3)PLT聚集的检测方法不同；(4)患者本身存在导致PLT反应基线值增大的因素。Muller等[2]曾报道CPG无反应的发生率约为10%，低反应的发生率约为20%。Matetzky等[8]报道ST段抬高的心肌梗死患者中，CPGR的发生率为25%。但Serebruany等[9] 研究发现，接受常规CPG治疗后的PLT抑制曲线呈正态分布，以小于“均数-2倍标准差”为界值，则只有4.2%的患者存在CPGR。联合使用阿司匹林和CPG,可能会同时发生阿司匹林和CPG双重抵抗，Lev等[10]发现PCI术后的患者发生阿司匹林抵抗、CPGR的概率分别是12.7%、24%，而47.4%的阿司匹林抵抗患者发生CPGR。

3 CPGR的可能机制

CPGR的发生原因和确切机制，还不清楚。在用药者依从性良好的前提下，可能与以下因素有关。

3.1 遗传因素抗PLT药物反应的个体差异源于遗传性或获得性因素，其中前者起决定作用[11]。Bliden等[12]亦认为CPGR的存在具有基因依赖性，可能和PLT P2Y12受体的基因多态性或受体信号表达系统的缺陷有关。ADP对PLT的作用效果是由P2Y1、P2Y12两受体介导的，ADP在PLT凝集过程中同时激活上述两种受体。Hechler等[13]对转基因鼠的研究发现，P2Y1受体过分表达引致PLT高反应性，可使CPG的疗效下降。GPⅢa亚单位PIA的多态性调节PLT的功能，特别是PIA2等位基因与PLT的高反应性有关，研究证实[14]GPⅢa基因的PIA多态性(尤其是PIA2)影响PLT对CPG的反应。对P2Y12基因序列的变异性分析显示，占86%的单倍体命名为H1单倍体，14%的单倍体H2单倍体，后者与PLT的cAMP数量下调有关，从而导致血栓性事件发生率上升，H2等位基因携带者易患动脉粥样硬化，对CPG的效应降低[15]。

3.2 CPG的剂量因素 CPG的抗PLT效果是剂量依赖性的。有试验证实PCI术前＞ 6 h给予负荷剂量的CPG可明显减少早期事件的发生率，对基线PLT活化的患者增加负荷量（＞ 300 mg）或维持量（＞ 75 mg）的CPG能够降低CPGR[3]。新近的研究[16]发现，600 mg负荷剂量的CPG，无反应性和PLT聚集率均比300 mg负荷剂量的低。增加CPG的负荷剂量和维持剂量可能会获得更快、更强的抗PLT作用，减少CPGR的发生率[17]。

3.3 CPG的吸收和生物转化 CPG经过CYP450的作用变成活性代谢物，CYP3A4的代谢活性与CPGR相关，其中任一环节出现异常均可导致CPG抗PLT聚集效果的变化。剂量不足、胃肠道吸收障碍将导致进入肝脏的药物量发生变化，Taubert等[17]发现，不同个体间PLT抑制程度及CPG各种代谢物的药代动力学差异非常显著，认为种个体间的变异性与药物吸收有关。

3.4 药物相互作用因素任何能够抑制CYP3A4或以CYP3A4为底物的药物均可阻滞CPG生物转型形成活性代谢物，这方面，以他汀类药物最为常见，大部分脂溶性他汀类药物主要经过CYP3A4代谢为亲水性化合物从肾脏排出。研究表明[18]，40 mg阿托伐他汀呈剂量依赖性降低CPG的抗PLT效应，而不经CYP3A4代谢途径的普伐他汀则无此作用。但Wienbergen等[19]的研究表明，不同的他汀类药物对CPG疗效并无明显影响。赵水平等[20]认为，虽然阿托伐他汀与CPG的代谢物与CYP3A4相关，但由于人体内肝脏有丰富的CYP3A4表达，临床剂量的阿托伐他汀与CPG的血药浓度远未达到CYP450 3A4的饱和浓度，但它们均不是后者的特异性强激动剂或抑制剂，另一方面，CPG可由多种CYP450同工酶系统所激活，而不局限于CYP450 3A4。随后进行的研究结果也表明，CPG的抗PLT效应并未受到他汀类药物的影响[21]。他汀类药物与CPG之间是否存在相互作用仍未达成共识。

3.5 与血小板生物学特性有关的机制[6]：(1)ADP释放增加：(2)P2Y12受体数量增加；(3)PLT激活替代途径：①不能抑制儿茶酚胺介导的PLT激活；②ADP经P2Y1受体引起的PLT聚集增多；P2Y1受体与Cq-藕联通过Ca2+启动ADP诱导PLT聚集，CPG只阻滞P2Y12受体而不影响P2Y1受体；③P2Y12依赖途径(凝血酶、血栓烷A2、胶原)上调[5]。

4 临床意义

CPG以其起效快、作用强及耐受性好等优点广泛应用于冠心病、脑血管病、外周动脉血栓性疾病，但并非所有患者对其反应良好，在部分患者中存在的CPGR现象提示这类患者的高危性质，具有较高的终点事件(心血管死亡、再梗死或严重出血)的发生率。Matezky等[6]的研究，使CPGR与临床不良事件相联系，并认为CPGR的出现可能是增加再发心血管不良事件危险的一个标志。在接受CPG治疗的患者中，有相当一部分是PCI术后，特别是接受支架置入的患者，如果CPGR确实引起了支架内血栓等心血管事件，其后果将是十分严重的，因此，正确识别、早期处理CPGR具有重要的临床意义。

总之，随着对CPG的深入认识和基础及临床研究的进—步展开，有效防治CPGR的前景是十分光明的，它将使应用CPG的患者从中获益。

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