阿司匹林抵抗

在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下仍有心脑血管事件的发生的现象

阿司匹林可减少高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中，但在规律服用治疗剂量阿司匹林的情况下，仍有心脑血管事件的发生，被称为阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）。阿司匹林抵抗可能在开始服用阿司匹林时即出现，也可能在服用一段时间（有效）后才出现。有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗现象。虽然不同个体所需抑制血小板的阿司匹林的剂量不同，但即使达到1300mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。

抵抗机制

早期研究估计阿司匹林抵抗在人群中的发生率为8%～45%。临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大患者，或女性患者。种族、糖尿病、肝脏疾病、终末期肾病于阿司匹林抵抗或敏感的相关性不大。

1 AR产生的可能机制

AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象。

1.1 与环氧化酶的关系环氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在两种异构体，即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究，许多学者将眼光投向COX-2。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。对于此类患者群，祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲，可加用选择性COX-2抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔等，但由于两药合用的不良反应加大，且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议，故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的替代药，用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物---非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药，但这方面还需要做更多的研究和探索。

1.2 药物间的相互作用在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1，从而导致AR的发生。但是新近研究又否认了这一指控，在健康受试者中，服用阿司匹林81 mg/次，1次/d，连续8 d，然后随机分为两组，一组加服布洛芬400 mg/次，3次/d，连续 10 d ，另一组加服安慰剂，结果表明，布洛芬治疗组在对血栓素B2的抑制作用方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义。因此必须认真去思考如下问题:（1）在心血管事件的二级预防中，单用阿司匹林是不现实的，多种药物共用是客观存在的。（2）相同的研究出现不同的结果，除了进一步考察研究方法和手段之外，群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。

1.3 与剂量的关系阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异，尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为75～160 mg/d，对于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于个体差异的存在，所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量（50～75 mg/d）就可以达到防治目的，对于不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现，与普通的阿司匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一。此外，血小板的激活途径也是多样的，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。如有研究发现AR患者的血小板对腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）极为敏感，并可被其激活，这可能是对AR的另一种解释。

1.4 其他因素除上述导致AR的因素之外，还存在着许多其他因素。如在疾病过程中，机体对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为AR。复发中风与只发生过单次中风的患者相比，其由ADP诱导的聚集反应明显增强。心血管手术期间，阿司匹林的抗血小板效应明显降低。吸烟患者中，AR的发生率明显增高。血小板膜上糖蛋白的多态性与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合P1（A1）等位基因与其关系最为密切。在发生AR和对阿司匹林不甚敏感的人群中，年龄有增加的趋势。有外周血管病或糖尿病的患者血液循环中的5-羟色胺水平增高，可以诱导血小板形状的改变（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表现，发生于血小板聚集之前。这些因素所导致的AR，可能都有其群体特征性的存在。

检测方法

在不良事件出现之前就需要用某种方法预测阿司匹林抵抗，以便更好地预防心脑血管缺血性事件的发生。但是仍然没有统一的测定方法，在此仅介绍几项有关的检测方法。

1 使用流式细胞计量术测量血小板膜表面血小板蛋白的表达或测量血浆中血小板蛋白的水平。

2 血小板功能分析仪PFA-100 PFA-100可以在体外快速地检测血小板黏附，聚集功能，近来被建议替代传统光学法测定血小板聚集率，用于鉴定AR个体。全血血小板功能分析法（PFA-100）模仿内膜受损血管，受检者服用阿司匹林后的血浆流经黏附有胶原和肾上腺素或ADP的管道，测定管腔关闭和血流停止的时间，以此来检测血小板活性。PFA-100测得血小板聚集率≥50%就可以诊断此患者为AR。

解决对策

对AR的治疗还在探索过程中，解决方法主要为：

①选择合适的剂量。有学者提出部分患者对阿司匹林呈剂量依赖性，可以通过增加阿司匹林剂量治疗AR，但也有相反的观点，认为增加阿司匹林剂量并不能减少心血管事件风险，反而增加不良反应。

②避免药物间相互作用。菲茨杰拉德（FitzGerald）指出，合用某些药物可能影响阿司匹林的疗效，例如非类固醇类抗炎药可能会因竞争性阻滞COX的活性位点而妨碍阿司匹林作用于丝氨酸位点，故服用阿司匹林的患者应避免同时使用这类药物。

③氯吡格雷。血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是选择之一，但近年来也有关于氯吡格雷抵抗的报道。

④血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。其抗血小板作用肯定，但出血风险较高，价格也比较贵，且没有口服剂型，主要是住院患者短期应用，尚无长期应用证据。

⑤有报道说，复方丹参滴丸联合阿司匹林，是AR治疗的有益补充，在试验前后监测的受试者的肝肾功能无变化。

此外，阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗可以降低血小板聚集率；复方丹参滴丸可以作为阿司匹林抵抗患者的补充性治疗。

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