甘精胰岛素

人胰岛素类似物

甘精胰岛素是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。抗糖尿病药。长效胰岛素及其类似物。ATC代号：A10AE。类具有长效作用，应该每天一次在固定的时间皮下注射给药。

药品性状

甘精胰岛素为无色澄清溶液。

药理机制

1、在本品酸性pH（pH4）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生得到预期可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。

2、胰岛素受体结合：在胰岛素与其受体结合的动力学方面，甘精胰岛素同人胰岛素极为相似。因此可以认为它与经由胰岛素受体而介导胰岛素的作用相同。

3、调节糖代谢。胰岛素及其类似物是通过促进骨骼肌和脂肪等周围末梢组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的产生而降低血糖的。胰岛素抑制脂肪细胞内的脂解、抑制蛋白水解和促进蛋白质合成。

4、临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，其效价是相同的。像所有的胰岛素一样，甘精胰岛素的作用时程可能受体力活动及其他因素的影响。

对健康人及I型糖尿病患者的正常血糖钳夹研究表明。皮下注射甘精胰岛素的起效时间比人精蛋白锌中性低精蛋白锌人胰岛素（NPH）胰岛素慢，但甘精胰岛素的作用特性为平稳、无峰值、作用时间长。

研究结果如下：

在I型糖尿病患者中的活性特征：测定保持血浆葡萄糖水平（每小时平均值）恒定的葡萄糖滴注量，甘精胰岛素作用时间较长与其吸收率较慢有直接关系，这支持每天1次的给药方案。胰岛素以及像甘精胰岛素等胰岛素类似物的作用时程，在不同个体及同一个体内可能差别很大。对健康志愿者及I型糖尿病患者的临床研究结果表明，静脉注射甘精胰岛素或人胰岛素，其低血糖症的症状或对抗调节激素的反应类似。

药代动力学

健康人及糖尿病患者的血清胰岛素浓度均表明，皮下注射甘精胰岛素后，其吸收远比人NPH胰岛素慢而长，而且无峰值。因此，血清胰岛素浓度是同甘精胰岛素的药效学作用时间特性一致的。

每日1次注射甘精胰岛素，在第1次注射后，2－4天血清胰岛素浓度达到稳态。当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰减期和人胰岛素近似。在人体中，甘精胰岛素部分在皮下组织中降解，在β链的羧酸端，形成21A－甘氨酸胰岛素和21A－甘氨酸－脱－30B-苏氨酸胰岛素活性代谢产物。血浆中也存在未改变的甘精胰岛素及其降解产物。

在临床研究中，对按年龄和性别分类的亚组分析中，结果表明，用甘精胰岛素治疗的患者在安全性和有效性方面与总研究人群没有任何差异。根据常规的药理学安全性研究，包括重复剂量毒性、生殖毒性、基因毒性和致癌性等临床前资料均未发现对患者有特殊危害。

适应证

适用于需胰岛素治疗的糖尿病患者。不宜用于治疗糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗性昏迷等急性并发症。

治疗方案

甘精胰岛素的用药剂量应因人而异。II型糖尿病患者也可将甘精胰岛素和口服降抗糖尿病药品物一起使用。

从其他将原用中效或长效胰岛素的治疗方案改为甘精胰岛素的治疗方案时，可能需改变基础胰岛素的剂量并调整其他同时使用的治疗口服抗糖尿病的药物（加用的普通胰岛素或快速作用胰岛素类似物的注射剂量和时间或口服抗降糖尿病药物的剂量）。

为了减少夜间和清晨发生低血糖的危险性，将原来采用每天注射两次NPH胰岛素的患者，改为每日注射一次甘精胰岛素的治疗方案时，在变更治疗的第一周，其每天基础胰岛素的用量应减少20%－30%。在第一周减少基础胰岛素用量期间，有些患者可能需在进食时代偿性地加用胰岛素，此后的治疗方案应因人而异。

因有抗人胰岛素抗体而用大剂量其他胰岛素类似物而有抗人胰岛素抗体的患者，和其他胰岛素类似物一样，改用甘精胰岛素后可能对胰岛素反应会增加。

换用及开始用甘精胰岛素的最初几周，应密切监测显著的代谢改变。随着代谢控制的改善以及胰岛素敏感性的增加，可能需进一步调整剂量方案。如果患者的体重或生活方式有改变，或出现容易发生低血糖症或高血糖症的情况，也需调整剂量(参见“注意事项”)。

用法与用量

甘精胰岛素应皮下注射给药。切勿静脉注射甘精胰岛素。甘精胰岛素的长效作用与其在皮下组织内注射有关甘精胰岛素产生长效作用。如将平常皮下注射的药物剂量注入静脉内，可发生严重低血糖。

腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰岛素或葡萄糖水平未见临床差异。在某一注射区内，每次注射的部位必须交替使用轮换。甘精胰岛素注射液不能同任何别的胰岛素或稀释液混合。混合或稀释会改变其时间/作用特性，混合会造成沉淀。

其他使用细节请参阅使用和操作指南。由于经验有限，以下患者群使用甘精胰岛素的安全性和有效性尚待评估：儿童、肝功能损害或肾功能中、重度损害的患者(参见“注意事项”)。

不良反应

低血糖反应症

一般而言，低血糖症是胰岛素治疗最常见的不良反应。如果注射胰岛素的剂量远远高于患者对胰岛素的需求量，就可能发生低血糖反应症，严重的低血糖症，特别是复发的，可能导致神经系统的损害。长期或严重的低血糖症发作有可能危及生命。

许多患者肾上腺素能反向调节的体征早于神经性低血糖的症状和体征的出现早于肾上腺素能反调节的体征。一般而言，血糖下降幅度越大和越快，肾上腺素能反向调节的征兆和症状就越明显。

眼睛

血糖控制明显改变时，由于晶体肿胀及折射系数的暂时性改变，可能发生一过性视力障碍。

长期改善血糖控制，降低了糖尿病性视网膜病变进展的危险。然而因强化胰岛素治疗而使血糖控制迅速突然改善，糖尿病视网膜病变有可能暂时性恶化。增殖性视网膜病变的患者，特别是尚未用激光凝固治疗者，严重的低血糖发作时可能发生一过性黑蒙失明。

脂肪营养不良

与其他胰岛素治疗一样，在注射部位可能发生脂肪营养不良，而延缓局部胰岛素的吸收。在用甘精胰岛素等疗法的临床研究中观察到，1－2%的病人发生脂肪组织增厚，而脂肪组织萎缩的则很少见，在某一注射区内经常轮换注射部位可能有助于减少或预防发生上述改变。

过敏反应

在用甘精胰岛素治疗的临床研究中，观察到3－4%的病人在注射部位有反应。这些反应包括发红、疼痛、瘙发痒、荨寻麻疹、肿胀或炎症。多数胰岛素注射部位的轻微反应，通常在数天或数周内恢复。

对胰岛素的速发型变态反应是罕见的。对胰岛素（包括甘精胰岛素）或赋形剂的速发型变态反应包括全身性的皮肤反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克，甚至威胁生命。

其他反应

胰岛素治疗可能诱发胰岛素抗体的产生。在临床研究中，对精蛋白锌人胰岛素（NPH）及甘精胰岛素有交叉反应的抗体出现频率与同样出现在人中性低精蛋白锌人胰岛素（NPH）和甘精胰岛素治疗组相同。在极少数病例中，由于上述胰岛素抗体的存在，应调整胰岛素的剂量以纠正高或低血糖症的趋势。

罕见胰岛素产生的钠潴留和水肿，特别是用强化胰岛素疗法改善先前不好的代谢控制时，须加注意。

特殊人群

孕妇及哺乳期妇女用药

对照的临床试验中尚无妊娠期间使用甘精胰岛素的资料。上市后监测获得的有限的妊娠期间使用数据显示甘精胰岛素对妊娠或对胎儿及新生儿的健康没有不良反应。至今尚未有其他相关流行病学资料。

动物研究未见甘精胰岛素对妊娠胚胎和胎儿发育、分娩或产后发育有直接的损害作用。当给孕妇开药时，应特别注意。妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患旨在整个妊娠期间维持良好代谢控制是至关重要的。对胰岛素的需要量，前3个月可能减少，而第二和第三个3个月通常是增加的。分娩后对胰岛素的需要量快速减少（有增加低血糖发作的危险）。必需仔细监测葡萄糖的控制情况。

患者若怀孕或准备怀孕时，应告知其医生。哺乳妇女可能需要调整胰岛素剂量和饮食。

儿童用药

由于经验有限，儿童患者使用甘精胰岛素的安全性和有效性尚待评估。

老年用药

老年人由于进行性肾功能衰退，对胰岛素的需要量可能逐渐减少。

药物相互作用

许多物质影响葡萄糖代谢，可能需酌情调整甘精胰岛素用量。

可能促使血糖降低、增加低血糖发作的物质有：口服降糖药物、ACE抑制剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶（MAO）抑制剂、已酮可可碱、丙氧芬、水杨酸以及磺胺类抗生素。

可能减弱降糖作用的物质有：皮质类固醇、丹那唑、二氮嗪、利尿剂、拟交感药（如肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、胰高血糖素、异烟肼、酚噻嗪衍生物、生长激素、甲状腺激素、雌激素和孕激素（口服避孕药）。

β受体阻滞剂、可乐定、锂盐或酒精可能加强或减弱胰岛素的降血糖作用。喷他脒可能引起低血糖，有时伴继发高血糖。

此外，用β受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平等影响交感神经的药物后，肾上腺素能反向调节作用的征兆可能减弱或缺如。

配伍禁忌：甘精胰岛素注射液切勿同任何其他产品相混合。确保注射器不含任何其他物质。

药物过量

症状：过量的胰岛素可能发生严重的、有时是持久的以及危及生命的低血糖。

处理：轻度低血糖反应发作通常可用口服碳水化合物治疗。可能需要调整药物剂量、膳食结构或体力活动。

伴有昏迷、癫痫发作或神经功能障碍的更严重的低血糖发作，可能需肌肉/皮下注射胰高血糖素和静脉注射高浓度葡萄糖治疗。由于低血糖在临床症状明显恢复后可能复发，必须持续摄入碳水化合物并密切观察。

用药禁忌

对甘精胰岛素或其注射液中任何一种赋形剂过敏者（参见赋形剂）。

历史

20世纪90年代开始对胰岛素结构进行改造，生成了胰岛素类似物，成为胰岛素的新品种，如把B链28位脯氨酸和29位赖氨酸对调，生成了胰岛素类似物赖脯氨酸胰岛素，也称为优泌乐（lyspro）；把胰岛素28位脯氨酸用天门冬氨酸代替则生成门冬氨酸胰岛素，也称诺和锐（aspart）。它们都有共同特点，注入皮下以后以单体形式存在，因而临床起效快，作用时间短。把胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，这一改变使等电点改变，注射皮下后在生理pH值下，在皮下缓慢吸收持续24h，无明显高峰，生成为长效胰岛素类似物，称甘精胰岛素（glargine）。

使用情况

Lantus（来得时；甘精胰岛素）由赛诺菲（Sanofi）研发，于2000年4月20日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2000年6月9日获得欧洲药物管理局（EMA）批准，2003年11月7日获得中国食品药品监督管理局（CFDA）批准，2008年1月30日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，并由赛诺菲在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Lantus和Toujeo。2021年中国研发甘精胰岛素（GL-GLA）完成海外三期临床研究。

2017年全球七大药品市场糖尿病治疗药物及胰岛素销售额达473.68亿美元，同比上年增长了7.26%，全球降糖药总体市场已达690亿美元。随着销售额的逐年上升，增长幅度逐年下降已成规律，但2018年胰岛素市场规模仍突破700亿美元。

全球胰岛素市场前5个品牌占据70.83%，分别为：赛诺菲安万特的甘精胰岛素Lantus（来得时）占23.94%，诺和诺德的门冬胰岛素Novo Rapid（诺和锐）占15.22%，礼来的赖脯胰岛素Humalog（优泌乐）占13.14%，诺和诺德的地特胰岛素Levemir（诺和平）占10.73%，诺和诺德的门冬胰岛素Novo Mix30（诺和锐）占7.80%。

在欧洲地区，甘精胰岛素注射液的主要供货商为赛诺菲。赛诺菲的甘精胰岛素产品Lantus在2022年的全球销售额为22.59亿欧元，欧洲地区的销售额为4.26亿欧元。

化学信息

ATC：A10AE04

化学名表达式：21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰岛素

理化性状：该药为白色或类白色粉末，该药系由含有可高效表达甘精胰岛素基因的工程化细胞，经发酵、分离、高度纯化、结晶和干燥制成的原料药。甘精胰岛素为21A-甘氨酸-30Ba-L-精氨酸-30Bb-L-精氨酸-人胰岛素，在结构上与人胰岛素相比在A链的21位置由甘氨酸代替天门冬酰胺；在B链的C末端增加了2个额外氨基酸，即精氨酸（B31）和精氨酸（B32），按干燥品计，含甘精胰岛素应为95.0%~105.0%。

每1单位甘精胰岛素相当于0.0364mg。

1.分子式：C267H404N72O78S6

2.分子量：6063

专利

甘精胰岛素由赛诺菲（Sanofi）研发，1997年4月16日申请专利，专利于2015年到期。

甘李药业在2011年提出了甘精胰岛素结晶方法的专利申请，2015年，甘李药业在美国开始了长秀霖的期临床试验，2021年中国研发甘精胰岛素（GL-GLA）完成海外三期临床研究。

2011年1月5日，山东新时代药业有限公司申请一种甘精胰岛素注射液及其制备方法的专利，2031年1月5日专利到期。

2017年1月10日，鲁南制药集团股份有限公司申请一种甘精胰岛素注射液及其制备方法的专利，2037年1月10日专利到期。

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