白喉杆菌

引起白喉的病原菌

白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)是引起白喉的病原菌，属于棒状杆菌属(Corynebacterium)。棒状杆菌种类较多，包括白喉杆菌和类白喉杆菌。类白喉杆菌为非致病菌，常见的有假白喉杆菌，结膜干燥杆菌、溃疡杆菌和痤疮杆菌等。本词条介绍白喉杆菌。

生物学性状

形态染色

菌体大小为（0.3~0.8μm）×（1~5μm），细长稍弯，粗细不一，菌体一端或两端排列呈棒状，排列不规则，常呈L、V、X、T等字形或排成栅栏状。革兰氏染色阳性，无荚膜、鞭毛，不产生芽胞；用美兰液染色菌体着色不均匀，常呈着色深的颗粒；用奈瑟氏染色菌体染成黄褐色，一端或二端染成蓝色或深蓝色颗粒，称为异染颗粒（Metachromatic granules），其主要成分是磷酸盐和核糖核酸，是本菌形态特征之一。

培养特性

白喉杆菌为需氧菌或兼性厌氧菌，最适温度为37℃，最适PH为7.2～7.8,在含血液、血清或鸡蛋的培养基上生长良好。菌落呈灰白色、光滑、圆形凸起，在含有0.033%亚碲酸钾血清培养基上生长繁殖能吸收碲盐，并还原为金属碲，使菌落呈黑色，为本属其他棒状杆菌共同特点。且亚碲酸钾能抑制标本中其他细菌的生长，故亚碲酸钾血琼脂平板可作为棒状选择培养基。根据在此培养基上白喉杆菌落的特点及生化反应，可将白喉杆菌区分为重型（Gravis）、中间型(Intermedus)和轻型(Mitis)三型，三型白喉杆菌的分布有所不同，常随地区和年份有别，有流行病学意义。

生化反应

可分解葡萄糖和麦芽糖产酸；某些菌株可分解淀粉和糖原，但不产气。

变异

白喉杆菌形态、菌落和毒力均可发生变异。菌落可由S型变为R型。无毒株被带毒素基因的β-棒状杆菌噬菌体所感染而成为溶原性细菌时，便可产生白喉毒素，并可随细胞分裂而遗传给子代细菌。

抵抗力

对湿热的抵抗力不强，对一般消毒剂敏感。60℃经10分钟或煮沸迅速被杀死，1%石炭酸中经1分钟死亡，但对干燥、寒冷和日光的抵抗力较其他无芽孢的细菌为强，在日常物品、食品及衣服上能生存多日，本菌对青霉素和常用抗生素比较敏感。

致病和免疫

致病性

本菌的致病物质主要是白喉毒素。白喉毒素是含有两个二硫键的多肽链，分子量为62，000。经蛋白酶水解后，可分为A和B两个片段，中间仍由二硫键联接。B片段，无酶活性，但能与宿主易感细胞表面特异性受体结合，并通过易位作用使A片段进入细胞。A片段具有酶活性，能将氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷（NAD+）水解为烟酰胺及腺嘌呤二磷酸核糖（ADPR）两部分，并催化延伸因子-2（Elongation factor-2,EF-2）与ADPR共价结合，使EF-2失去转位活性，从而中止肽-tRNA及mRNA在核糖体上由受位转移至供位，肽链不能延长，细胞蛋白质合成受阻，细胞死亡，病变产生。

仅携带β-棒状杆菌噬菌体的溶源性白喉杆菌才能产生外毒素，因为白喉毒素就是β棒状杆菌噬体毒素基因（tox+）编码的蛋白质。tox+基因的表达与菌体无机铁含量密切相关，铁含量适量时， tox+基因表达，否则不表达。

白喉杆菌尚产生一些侵袭性物质，如类似于结核杆菌的索状因子（Cord factor）,能破坏细胞的线粒体膜，导致呼吸和氧化磷酸化作用受到抑制。

白喉的传染源是白喉病人及恢复期带菌者。本菌存在于假膜及鼻咽腔或鼻分泌物内，经飞沫、污染物品或饮食而传播。白喉杆菌侵入易感者上呼吸道，通常在咽部粘膜生长繁殖，并分泌外毒素及侵袭性物质，引起局部炎症和全身中毒症状。局部粘膜上皮细胞发生坏死，血管扩张，粒细胞浸润及纤维渗出，因此形成灰白色膜状物，称为假膜（Pseudomembrane），若病损进一步扩展至喉部或气管内，可引起呼吸道阻塞，甚至窒息。尽管细菌一般不侵入血流，但外毒素可被吸收入血，迅速与易感组织细胞结合，使心肌、肝、肾和肾上腺等发生退行性病变，并可侵犯腭肌和咽肌的周围神经细胞，临床上出现心肌炎和软腭麻痹、声嘶、肾上腺机能障碍，血压下降等症状。本菌偶有侵害眼结膜、外耳道、阴道和皮肤伤口等处，也可形成假膜。

免疫性

白喉病后有较强的免疫力，主要是机体能产生中和白喉外毒素的抗体（lgG）。1～5岁易感性最高，5岁以上易感性逐渐下降，成人绝大多数由于隐性感染或预防接种，已获得免疫力。

锡克氏试验（Schick''''s test）用于测定人体对白喉有无免疫力，确定是否需要预防接种。方法是在左前臂屈侧皮内注射0.1ml白喉毒素（含1/50的豚鼠最小致死量），同样在右前臂屈侧皮内注射对照毒素（加热80℃经5分钟破坏其毒性）0.1ml，作为对照。阴性反应，两侧注射处都没有出现红晕或浸润，表露机体对白喉有免疫力。阳性反应，左侧注射处24～36小时后，出现圆形微隆起红晕，逐渐形成红肿硬块，至第四天达最高峰，直径达1～2cm，7～14日后反应逐渐消退，而对照侧没有反应，表示对白喉没有免疫力。假阳性反应，表示既有免疫力，又有变态反应。混合反应，表示机体对白喉毒素没有抗毒免疫力，但对毒素蛋白则有变态反应，应注意区别。

微生物学诊断

临床上疑似白喉的病人不必等待检验结果，应立即给予抗毒素和抗生素治疗。但对于白喉流行期的首例病人应做微生物学检验予以证实。

直接染色镜检

用棉拭采取假膜边缘部渗出物，涂片，用奈瑟氏染色或美兰染色，镜检有无含异染颗粒的棒状杆菌。结合临床症状，可作出初步诊断。确诊必须通过细菌培养并进行毒力试验。

凝固血清棉拭培养法

将沾有马或牛血清的棉拭子放在无菌试管内，经8～10磅蒸气灭菌20～30分钟，并使血清凝固，且此凝固血清棉拭采取病人咽部标本，置37℃培养8～10小时后，直接涂片镜检。此法可作为大量检查时快速培养诊断之用。

培养检查

将棉试检材接种于鸡蛋斜面或Loeffer''''s血清凝固斜面培养基及亚碲酸钾平板培养基上，置37℃培养，待斜面或平板上长出典型的灰色疑菌落，挑取转种到鸡蛋呀或血清斜面进行分离培养，以供进一步形态染色或毒力试验鉴定。

毒力试验

1．豚鼠试验取体重250g 豚鼠2只，其中一只试验前12小时，由腹腔注射白喉抗毒素250～500单位，供做对照。然后对照。然后各于皮下注射48小时的培养液2ml，若于2～4天注射抗毒素的豚鼠死亡，而对照豚鼠存活，便证明所试验菌株为有毒白喉杆菌。

2．体外试验

①琼脂平板独立试验又称E平板试验，将浸有白喉抗毒素的无菌滤纸条贴在含20%马血清的琼脂平板上，然后沿滤纸条垂直方向划线接种待测细菌，同时也接种已知产毒株和不产毒株做为对照。37℃培养48小时后，若待检菌株产生白喉外毒素，则在滤纸条和划线生长的菌苔交界外出现白色沉淀线。

②对流免疫电泳：将已知白喉抗毒素与待检菌培养液分置琼脂板两孔中，通电1~2小时。若两孔间出现白色沉淀线，表明待检菌能产生白喉毒素，常用于大样本量的检测。

③SPA协同凝集试验将白喉抗毒素（IgG）预先吸附于金黄色葡萄球菌蛋白A（SPA）上，再加入待检菌培养物上清液。若有白喉毒素存在，即可与SPA-IgG结合，出现可见的凝集反应。此法更为简便，快速。

所致疾病

白喉杆菌存在于患者或带菌者的鼻咽腔内，经飞沫或污染物品传播。

细菌感染机体后，在鼻、咽粘膜上繁殖并分泌外毒素。局部由于细菌和毒素的作用，渗出的纤维素和白细胞及坏死组织凝固在一起，形成灰白色膜状物，称为假膜。由于咽、喉、气管粘膜水肿及假膜脱落，可引起呼吸道阻塞，甚至造成窒息死亡。

细菌一般不入血，只是细菌产生的外毒素入血，并与易感组织细胞如心肌、肝、肾上腺或支配咽、腭肌等的外周神经结合，可引起细胞变性、坏死、内脏出血和神经麻痹。

临床上表现有心肌炎、软腭麻痹、声嘶、肾上腺功能障碍、血压下降等症状。

抗菌防治

通过革兰氏染色法，我们发现白喉杆菌可以被染成紫色，所以白喉杆菌属于革兰氏阳性菌，这在抗生素的选择上给我们提供了依据。

在抗生素的选择上，青霉素是首选药物，青霉素可以通过抑制白喉杆菌细胞壁的合成而起较强杀菌、抑菌作用。一般使用时间为7～10天　用至症状消失和白喉杆菌培养阴转为止。如果感染者对青霉素过敏，或应用青霉素1周后培养仍是阳性者，也可以使用红霉素和四环素。其他抗菌药物，比如羟氨苄青霉素、利福平等也可能有效。

特异防治

预防接种效果良好，可显著降低发病率和病死率。2月龄及以上的婴幼儿可接种五联疫苗（吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗），用于预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和 b 型流感嗜血杆菌引起的侵入性感染（如脑膜炎、败血症、蜂窝织炎、关节炎、会厌炎等）。推荐的免疫程序：在2、3、4月龄，或3、4、5月龄进行三剂基础免疫；在18月龄进行一剂加强免疫。共4剂次，每次接种单剂0.5ml。。3月龄及以上的婴幼儿可接种百白破疫苗（吸附无细胞百白破联合疫苗，DTaP），可预防儿童白喉、破伤风和百日咳。推荐的免疫程序：分别在儿童3、4、5月龄和18月龄各接种1剂，共4剂次。6个月以上至3岁儿童应预防接种白喉类毒素、百白破三联疫苗制剂或明矾淀白喉类毒素。8岁以上锡克氏试验阳性者也需接种。对密切接触过白喉病人的易感儿童，可肌内注射1000～2000单位白喉抗毒素作紧急预防，同时注射白喉类毒素以便延长免疫力。

白喉抗毒素做为特效治疗制剂，应在发病早期注射足量的白喉抗毒素，一般用量为2万～10万单位，作肌肉注射，重者可作静脉滴注。使用抗毒素血清之前进行皮肤试验，防止发生异种血清过敏反应。使用抗毒素的同时，应给予抗菌治疗，如用普鲁卡因青霉素肌注，直至症状消失和白喉杆菌培养阴性为止。

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