维格列汀(vildagliptin)化合物的化学式为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，临床药物是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)制药有限公司，2008年获准在欧盟上市，用于治疗2-型糖尿病。
化合物简介
基本性质
中文别名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]
吡咯烷-2-甲腈；维他列汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]
癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维格列汀;维达利汀；维达列汀VILDAGLIPTIN(研发中)；维他列汀S型；
英文名称：Vildagliptin
英文别名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)
amino]
acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)-(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2-Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；；
分子式：C17H25N3O2
结构式：
分子量：303.4
物化性质
熔点：153-155℃
合成方法
L-脯氨酸经
二碳酸二叔丁酯保护氨基，再在1-(3-二甲胺基
丙基)-3-
乙基碳二亚胺(
EDC)作用下与
氨气发生
羰基氨基化反应，然后用
盐酸脱去Boc保护基得
L-脯氨酰胺（中间体1），L-脯氨酰胺经
氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨
甲酰基吡咯烷(中间体2)，经脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(中间体3)，最后与
3-氨基-1-金刚烷醇(4)发生亲核取代反应制得维格列汀。
相关药品简介
2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗
糖尿病新药维格列汀(vildagliptin，
商品名：Galvus)获得
欧盟委员会批准，将在27个欧盟国家及挪威和
爱尔兰上市。
其化学名为1-[[(3一羟基一l一
金刚烷基)
氨基]
乙酰基]-2-氰基一(S)-
四氢吡咯烷¨。
维格列汀与默克公司2006年
FDA批准上市的
西他列汀(sitagliptin，Januvia)同属IV型
二肽基
肽酶(DPP_4)抑制剂。
药理作用
维格列汀是一种具有选择性、
竞争性、可逆的DPP24
抑制剂。
葡萄糖依赖性促
胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽1(
GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促
胰岛素作用。
2型糖尿病患者GIP的
促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-1能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛β细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。GLP-1还可抑制
胰高血糖素的分泌以及抑制
胃排空从而增加饱足感(抑制食欲)。DPP24与
蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、
胰管、
淋巴细胞、
内皮细胞，其能通过水解GLP-1的
N端第2位
丙氨酸迅速使其
失活。本品通过与DPP24结合形成DPP24复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。且对体重无明显影响。
药动学
健康人体的药动学研究表明，本品口服
给药后迅速吸收，
吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，Tmax为1～2 h。当给药剂量在25～200mg时，血药浓度与给药剂量呈
线性关系，t1/2为1．5～4．5 h。按25～200 mg
单剂量给药时，在30～60 min内，血浆中DPP-IV的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为50和100 mg时，DPP-IV的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-I V的24 h抑制率为40%。本品主要(55%)通过水解氰基进行代谢，此外，22%的药物以原形药通过
肾排泄，极少部分药物通过
细胞色素P450酶代谢，但本品既不是该酶的抑制剂，也不是诱导剂。多剂量给药时未出现
药物蓄积现象，肝肾功能不全患者亦无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。
临床研究
单药治疗
Pratley等评估
2型糖尿病患者单用维格列汀治疗12周的疗效。纳入标准：年龄≥30岁，且先期仅通过饮食控制，
空腹血糖浓度1．1—2．7g-L“(6．1一15mmo卜L。1)，
糖基化血红蛋白(HbAh)值6．8%一11%，
体重指数(
BMI)为20一40kg·m～。随机分为维格列汀25mg，bid组(凡=70)和安慰剂组(n=28)，
口服给药。结果：12周后，维格列汀组对脂水平无影响，空腹及
餐后血糖浓度都显著下降，同时提高了B细胞的功能，且未引起体重的改变。两组在体重上无
显著差异，不良反应
发生率相似。
在另一个12周的
双盲、
剂量效应试验中，Ristic等评估了维格列汀对HbA。。的作用效果、安全性以及
耐受性。患者随机分为5组：维格列汀25mg(qd)组(乃=51)，25mg(bid)组(，I=54)，50mg(qd)组(n=53)，100mg(qd)组(，l=63)及
安慰剂组(n=58)．。结果表明，维格列汀50mg和100mg(qd)组能有效降低HbA。值，且100mg(qd)组B细胞功能(B
细胞分泌功能指数，
HOMA—B)显著提高，并显示出良好的安全性和耐受性。表明更高剂量的维格列汀降血糖作用可能与B细胞功能的提高有关。各组不良反应的发生率相似。
联合用药
叫在一个随机、
双盲、
多中心对照试验中，纳入标准为：持续使用
二甲双胍(剂量≥l500mg·d一)且血糖控制并不理想[HbA。。7．5%一11%]的
2型糖尿病患者，分为3组：二甲双胍联合维格列汀50mg·d“组(n=177)和100mg-dil组(n=185)，二甲双胍联合
安慰剂组(，l=182)，治疗24周。结果表明：应用二甲双胍未能很好控制血糖的2型糖尿病患者加用维格列汀能使
空腹血糖和AIc均呈剂量
相关性地降低，且
耐受性良好。
另一项52周的研究评价了维格列汀对B细胞功能的影响。
2型糖尿病患者随机分为两组：维格列汀(50mg，qd)联合
二甲双胍组(n=31)，安慰剂联合二甲双胍组(，l=26)，二甲双胍剂量为1．5—3．0mg-d～。通过计算适应指数(评价p细胞功能
敏感性的参数)评价B细胞功能。结果表明维格列汀联合二甲双胍能提高2型糖尿病患者的B细胞功能及餐后胰岛素的
敏感度。
一个24周多中心、随机
双盲对照试验研究考察了维格列汀与匹格列酮联合应用的有效性和
耐受性。纳入463例先前单独使用匹格列酮(45mg·d。1)控制血糖无效的2型糖尿病患者。在加用维格列汀(50或100mg·d。)和
安慰剂后通过
协变量分析的模式进行有效性参数分析。结果与安慰剂相比，维格列汀两种剂量均能显著增加胰岛素的
释放率。表明：维格列汀与最大剂量的
匹格列酮联用仍有效，耐受性良好，且并未增加
低血糖的发生率。3．2．3与胰岛素联用¨引一个24周、多中心、随机双盲临床试验中，纳入使用胰岛素(＞30u·d“)治疗，且HbA，，值为7．5%一11%，在试验前3个月内未使用口服抗糖尿病药物的2型糖尿病患者，试验期间胰岛素剂量允许调整。随机分为两组：联合维格列汀50mg(bid)治疗组(凡=125)和
安慰剂治疗组(n=131)。结果表明：2型糖尿病患者特别是
老年患者，尽管出现临床
胰岛素抵抗，应用胰岛素联合维格列汀能显著降低HbA，，值，且低血糖的发生率及
严重性显著低于单用胰岛素，这可能与p细胞功能的改善有关，尚需进一步研究。
不良反应
相互作用
Colleen等¨副报道，
格列本脲10mg·d一与维格列汀100mg(bid)联合服用28d，并无
药物代谢方面的相互作用，且无
低血糖报道。此外评估了
吡格列酮45mg·d“和维格列汀100mg·d。联合使用28d的安全性和
药动学，通过测定
联合治疗前与治疗期间吡格列酮和维格列汀的
血药浓度，发现两种药物的血药浓度在任何
时间点均无显著改变。表明格列本脲或吡格列酮与维格列汀联合应用都是安全的。维格列汀在临床试验中显示了相对的安全性，但
DPP4酶存在于很多组织中，它作为人体多种激素和肽的酶作用底物，其长期抑制是否对这些物质有影响，还需进一步研究。
结语
综上所述，维格列汀具有降低
空腹及
餐后血糖水平、餐后
胰高血糖素分泌及提高B
细胞功能的作用，为
2型糖尿病患者的治疗提供了新选择。该药与其他药物联合使用的安全性和
有效性，禁忌证、
不良反应等还有待于更多的
临床研究观察。