自身免疫性甲状腺病

病症名称

自身免疫性甲状腺病的女性患病率明显高于男性，大多认为雌性激素扮演十分重要角色70岁以下女性甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)阳性率明显高于男性，而且女性血清IgG和IgM含量较高但一些研究也得到截然不同结果，如女性采用雌激素替代治疗(HRT)或者使用避孕药后其甲状腺自身抗体和一些AITD如Graves病(GD)发病率显著降低。

病理

自身免疫性甲状腺病(AITD)是由于自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体包括甲状球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体等。患者可伴有轻度蛋白尿少数甚至伴发肾病综合征。曾有文献报道85例AITD患者，发现蛋白尿高达40%。研究认为此类蛋白尿的发生可能与自身免疫有关不少有关AITD合并蛋白尿的肾活检报道显示肾组织中有甲状腺抗原沉积，认为可能为甲状腺抗原抗体复合物经血循环而沉积于肾组织而导致免疫复合物性肾炎。国外学者认为AITD膜性肾病的发生机制可能是甲状球蛋白和甲状腺微粒体抗原在肾小球基底膜外沉积致原位免疫复合物形成，部分病例可能有循环免疫复合物机制参与。

症状

主要有AITD的临床表现及蛋白尿两种症状，蛋白尿多为轻度，但有时表现为肾病综合症AITD和蛋白尿同时或先后发生，有时AITD表现在先，有时蛋白尿表现在先，二者的发生间隔甚至可达10多年。

临床诊断

AITD合并蛋白尿时均应考虑本病但要注意鉴别二者是否为两个互相独立的疾病确诊蛋白尿是由AITD引起则依赖于肾活检发现肾组织有甲状腺抗原沉积。由于AITD与蛋白尿并不一定同时发生故诊断AITD时应注意检查有无蛋白尿反过来各种免疫复合物性肾炎时应注意排除AITD。

鉴别诊断：AITD应注意与各种免疫复合物性肾炎相鉴别。

检查

实验室检查：可有肾病综合症的实验室表现。蛋白尿和AITD可同时或先后发生偶伴镜下血尿多无高血压和肾功能损害

其它辅助检查：

肾脏活组织检查AITD相关肾病综合征患者最常见的病理类型为膜性肾病还可有系膜增生性肾炎局灶性肾小球硬化的改变。特异性变化为肾组织活检有甲状腺抗原沉积。

治疗

对AITD相关肾病综合征的治疗目前尚缺乏统一认识。国外文献报道免疫抑制剂和甲状腺切除可能有效。但对本病更应强调对AITD本身的充分治疗。由于临床上在肾病综合征时大量蛋白尿可造成甲状腺结合球蛋白的丢失常可加重甲减，故对此类病人的甲状腺替代治疗剂量通常需增加。清除甲状腺抗体及异常的甲状腺抗原是治疗的主要环节。1.Graves病时由于治疗甲亢的药物嘧啶类及咪唑类具有轻度抑制Grayes病自身免疫反应可降低血循环中甲状腺自身抗体故可使蛋白尿减少。

2.免疫抑制剂的应用加类固醇激素与硫唑嘌呤(依木兰)可使部分患者蛋白尿减少。

3.甲状腺切除对蛋白尿的作用不明确但在首例Graves病合并肾病综合征患者，长期服用甲巯咪唑(他巴唑)疗效不佳最后切除甲状腺并追踪11个月后蛋白尿明显减少，肾小球滤过率无改变。重要的是切除甲状腺的时机，其缓解几乎只限于Ⅰ～Ⅱ期膜性肾炎患者。

4.放射性碘治疗对蛋白尿的疗效亦不明确甚至可使蛋白尿恶化。

细胞凋亡

自身免疫性甲状腺疾病包括Graves病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)等。尽管目前认为该类疾病的发生系机体免疫系统功能紊乱所致，但有许多临床现象难以解释。在其发病机理的研究中，细胞凋亡成了研究的热点。研究表明：Fas途径介导的细胞凋亡，可能涉及了自身免疫性甲状腺疾病的发病机理。

自身免疫性甲状腺病甲状腺组织中细胞凋亡的情况人们用多种方法从不同角度观察了自身免疫性甲状腺病甲状腺组织中细胞凋亡的情况。在正常甲状腺组织中存在细胞凋亡现象，但凋亡的程度非常微弱。在HT及甲状腺癌组织中，滤泡细胞凋亡的数量明显增加。大多数细胞凋亡发生在被浸润淋巴细胞所破坏的甲状腺滤泡中。在远离淋巴细胞生发中心的完整的甲状腺滤泡中，细胞凋亡的数量明显减少。在淋巴细胞浸润轻微的GD中，细胞凋亡是减少的，但也倾向于与淋巴细胞的局部浸润相关。这些发现提示：自身免疫性甲状腺疾病中HT的发生与免疫介导的细胞凋亡有关。

Fas及其调节物与自身免疫性甲状腺疾病的关系受了Fas途径在免疫介导的细胞毒中起重要作用的启示，近年来，对自身免疫性甲状腺疾病的研究主要集中在Fas蛋白及其调节物上。

目前的研究普遍认为甲状腺细胞有表达Fas的能力。免疫组化研究发现：Fas蛋白在正常甲状腺细胞、甲状腺癌、HT和GD组织中均有表达，而在 HT中表达明显强于正常组织或GD及非自身免疫性甲状腺疾病。与上述观点不同，Giordano等，在正常甲状腺细胞上没有发现Fas蛋白的表达，他们认为Fas只表达于受了细胞炎症因子影响的甲状腺细胞上。这种矛盾是否与后者所选正常对照组织为非毒性结节有关，尚待进一步研究。

甲状腺细胞中Fas的表达是如何调节的尚不清楚。淋巴细胞在甲状腺炎组织中的堆积提示：某些细胞因子对 Fas抗原的表达可能有调节作用。Kawakami等研究表明，经过干扰素（白细胞介素（IL）-1β处理后的正常甲状腺及GD组织中，Fas的表达增强。Giordano等在正常甲状腺组织中没有发现Fa s抗原的表达，但经IL-1β处理后，正常甲状腺组织中出现了Fas抗原的表达。

另外，Tsh对Fas抗原的表达的影响也引起了人们的关注。Kawakami等认为Tsh抑制Fas抗原的表达。他们发现Tsh刺激甲状腺细胞增生，同时通过阻碍细胞凋亡过程来增加甲状腺细胞的数量。

自身免疫性甲状腺疾病中FasL和Bcl-2的表达　Fas与FasL结合后能诱导细胞凋亡的发生，但对甲状腺细胞是否表达FasL尚有争议。一些研究认为：正常甲状腺细胞上仅有微弱的或没有FasL表达。有的研究发现：正常甲状腺组织只有暴露于IL-1β后，才能表达FasL。在HT、非毒性甲状腺结节、GD及乳头状癌组织中FasL有潜在表达。或有表达。这些研究表明，FasL与特殊的甲状腺疾病之间可能存在一定的关系。

由于Bcl-2能从多方面抑制细胞凋亡，故在甲状腺凋亡的研究中Bcl-2也受到重视。虽然它对Fas介导的凋亡不起特异的阻滞作用，但在甲状腺疾病发病机理中仍起一定作用。许多研究发现：在细胞凋亡发生强度较高的甲状腺组织中(如HT)，Bcl-2低表达。在非自身免疫性甲状腺疾病组织及GD组织中，Bcl-2均有阳性表达，而且在GD组织中，Bcl-2阳性表达程度更强。由此推测Bcl-2的表达可能与某些疾病如HT、GD 、甲状腺癌有一定关系。

综上所述，细胞凋亡是一种自主的生理性死亡过程，是维持机体自身稳定的重要负调馈机制。无论在甲状腺生理还是病理中细胞凋亡都起着重要作用。细胞凋亡与HT的发生密切相关。在甲状腺组织中存在Fas死亡途径。甲状腺组织中有Fas蛋白的表达，Fas蛋白在不同甲状腺疾病组织中表达强度不同。FasL的表达对甲状腺组织有潜在的威胁。目前对Fas蛋白表达的调节机制仍有不同意见，Arscott等认为IFN-γ、IL-1β 或Tsh均不能显著增加Fas mRNA或蛋白的表达，而且发现Tsh没有改变甲状腺细胞对Fas介导的细胞凋亡的敏感性。关于这一问题尚未证实，FasL与特殊甲状腺疾病的关系有待进一步研究。通过对细胞凋亡的研究可以使人们对自身免疫性甲状腺疾病的发病机理有更深一步认识，从而为临床寻找某些自身免疫性甲状腺疾病的新的治疗方法打下理论基础。

预防

关于AITD的预防现无任何报道,但在自身免疫和妊娠的专题讨论里，有学者提出妊娠期间服用硒可预防产后甲状腺炎的发生。

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