药物遗传学

药理学与遗传学相结合的边缘学科

药物遗传学（pharmacogenetics）是药理学与遗传学相结合的边缘学科，研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。

图解

化学分子结构图解

简介

它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。

药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。因此，有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础，并据此预测对药物异常反应的个体，从而进行有效的防治。对药物遗传学的研究，已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。

发现简史

人们很早就发现有些人对某些药物（如抗疟药等）异常敏感，服用常规剂量便出现异常药物反应（如发生皮疹、溶血等）。

1957年A·G·莫图尔斯基首先指出某些异常的药物反应与遗传缺陷有关。

1959年T·福格尔正式提出药物遗传学这一名称。

1962年W·卡洛发表了与药物遗传学有关的著作。

1973年世界卫生组织发表了关于药物遗传学的技术报告，综述了药物遗传学的基本内容。

研究内容

药物遗传学的主要研究内容是异常药物反应的遗传基础。单基因遗传在引起药物反应个体差异的多种因素（包括生理状态、性别、年龄、遗传、环境因素等）中，遗传因素起主要作用。遗传因素引起的异常药物反应实质上就是遗传缺陷对药物在机体内代谢过程或对药物效应的影响。许多异常药物反应是某一种酶的缺陷的结果，为单基因所控制，按孟德尔定律，遗传受环境因素的影响较少。例如抗结核药异烟肼在体内必须先在N- 乙酰基转移酶的作用下经乙酰化而失去活性后才经肾脏排泄（见图）。

人类群体中的不同个体可区分为失活快型与失活慢型两种类型。失活快型的肝细胞内有N- 乙酰基转移酶，能将异烟肼迅速乙酰化并排出体外，异烟肼半衰期短，约45～110分钟。失活慢型的肝细胞内缺乏N- 乙酰基转移酶，口服异烟肼后血液中保持药物的时间较长，异烟肼半衰期可长达4.5小时。失活慢型反复给予异烟肼后容易引起蓄积中毒，发生周围神经炎。失活快慢之间的差异和肠的吸收、蛋白质结合、肾小球的清除及肾小管的重吸收无关，而和肝细胞内的N- 乙酰基转移酶的含量有关，这一药物反应为单基因控制。系谱调查结果证明异烟肼失活缓慢属于常染色体隐性遗传，白种人与黑种人中约60%属于此型，黄种人中只占 10～20 %。中国台湾省、香港地区居民以及新加坡的华裔中都占22 % 左右。

另一种较为常见的单基因控制的遗传性药物异常反应是葡萄糖- 6- 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症。G6PD在红细胞戊糖代谢途径中有重要作用，它催化6- 磷酸葡萄糖的脱氢反应，氢经辅酶Ⅱ传递给谷胱甘肽（GSSG）使成为还原型谷胱甘肽（GSH），GSH有保护血红蛋白勉受氧化的作用，同时对含—SH基的酶和红细胞膜蛋白的—SH基也有保护作用。G6PD缺乏症患者的酶活性降低，GSH减少，服用伯氨喹啉等有氧化作用的药物后，GSH进一步减少，从而导致血红蛋白氧化变性形成亨氏小体，有亨氏小体的红细胞膜脆性增加，通过脾窦狭窄通道时易破裂而溶血。

G6PD缺乏症存在多种变异型，目前已发现 190多种。系谱调查表明由G6PD缺乏引起的溶血性贫血属于X连锁不完全显性遗传。G6PD缺乏症的分布是世界性的，特别是非洲与美洲黑人和地中海沿岸国家的居民发生率较高。在中国华南、西南地区的发生率也较高，尤其是广东省的一些汉族集居区常可高达8.6%。

多基因遗传药物被摄入体内后，经过吸收、运转而到达作用部位。某些药物在体内还必须和某些细胞的受体发生相互作用才能在体内参与或干扰某些特定的代谢作用。所以一般药物的代谢往往是受多基因控制的。

根据双生儿法研究结果，多种受多基因遗传控制的药物半衰期的遗传度相当高，例如保泰松和乙醇的血浆半衰期的遗传度是0.99、安替比林是0.98、双香豆素是0.97。包括保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、利多卡因、普鲁卡因酰胺、奎尼丁和水杨酸盐等在内的许多药物的代谢都属于多基因控制类型。

应用情况

药物使用应当因人而异。在同样摄取标准剂量的药物之后，有些人由于药物代谢快，血浆中药物浓度过低而疗效不佳，大多数人药物代谢正常，血浆中药物达到有效浓度而有显著药效；也有些人由于药物代谢慢，血浆中药物浓度过高，有可能出现中毒症状。所以使用药物时应根据患者的遗传特点，建立药物使用个体化原则，这样可以提高药效，减少或避免发生不良的药物反应。

对于有药物代谢遗传缺陷家族史的人，在使用敏感药物时应慎重从事，例如对有G6PD缺乏症家族史的人使用抗疟药、解热止痛药和磺胺类药时应预先检查其G6PD活性，以免引起溶血反应。对有因药物而引起恶性高热家族史的人，在使用麻醉剂前应检测其血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的活性，避免发生麻醉意外。根据药物遗传的特点，还可以检出临床前型的病人。如在用地塞米松为就诊者点眼时，如果发现眼压升高，那就说明就诊者可能是青光眼患者或青光眼的临床前型。

药物遗传学的研究历史不长，虽然对一些明显的单基因遗传的药物遗传性状研究得比较多，但对于一些常用药（如强心药、解热止痛药等）的代谢特点还缺乏系统的药物遗传学研究。

相关介绍

传统药物遗传学

药物遗传学包括药代动力学和药效学。药代动力学作用是由于个体之间在药物的吸收、分布、代谢（包括前体药物的激活、活性分子的失活、药物产生有生物活性的衍生物）或排泄的不同引起的。不适当的药物浓度或代谢物会导致药效下降或产生毒性副作用。

药物遗传学与药代动力学相联系已有100多年的历史，它的产生归功于发现一类用催眠药双乙磺丙烷治疗后发生卟啉症的精神病人。从那时开始，我们就知道酶的不同活性是由遗传引起的，主要是与P450酶家族有关（表2，3）。另外，药代动力学效应也与跨膜转移物质有关，比如MDR-1遗传变异体的不同活性会影响抗逆转录病毒药物或嘌呤类似物硫代甲基别嘌呤在细胞内的有效浓度。

尽管从20世纪中期以来，人们就知道同工酶的代谢活性不同，但目前实际应用和关于这方面的认识却不多。原因可能是：一方面在出现相对平坦的药物剂量曲线时，同工酶的代谢活性差异与药代动力学效应无关，另一方面很多药物有许多复杂、平行的代谢途径，有时一个酶功能不全，另外一个酶可以弥补这个缺陷。这个弥补的代谢途径可能会有不同的底物亲和力，但能使血浆中的药物保持有效的治疗浓度。因此，这样的多态性在实际应用是非常有限的，基本上只限于病人在用嘌呤类似物化疗之前测定硫代嘌呤甲基转移酶是否有功能缺陷性变异。

相反，尽管活性药物在作用位点有适当的药物浓度，药效学作用（Pharmacodynamic effects ）将引起个体之间的药物效应不同。药物作用的靶分子或靶分子代谢途径发生DNA变异会影响药物作用。这主要应用于姑息药物，姑息药物通过调节与疾病表型相关（而不是致病相关）的通路来改善症状。这个通路本身没有功能缺陷，但能抵消功能失调的致病相关通路的作用，因此能减轻疾病症状。

一个典型的例子是用β－肾上腺素阻滞剂来治疗甲状腺功能亢进。尽管交感神经系统不是心动过速和高血压的致病因素，但在病因疗法前通过肾上腺素阻滞剂来缓冲它的基线张力能减轻心血管症状和体征。现在药典上的大多数药物是属于姑息治疗的药物。

现在以一个假定的复杂疾病为例，在这个病例中控制性状的其中一个通路发生功能失调导致疾病发生。血压是性状，而高血压是疾病。一个姑息疗法是指一个虽然没有发生功能失调的通路是致病原因，如果这个通路是由遗传变异而不是由药物反应所决定，那么就分别存在药物遗传学和药效学情况。如果姑息药物作用的机理是与分子变异相关，而与相关表型没有太大的生理联系，则姑息疗法可能无效。在这种情况下调节一个与疾病不是很相关的通路将不会产生有效的姑息疗法效果。

一个最有说服力的例子是哮喘的姑息疗法。治疗哮喘是靠针对不同“遗传”通路的一系列药物来舒张支气管或产生抗炎效果，常不考虑对病因的靶向治疗。治疗哮喘的一个主要方法是用特殊的激动剂来激活B2-肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛和扩张支气管。最近的研究表明B2-肾上腺素受体的几个变异体与B2-激动剂产生的不同治疗效果有关。在16位精氨酸处具有一个或两个拷贝的甘氨酸等位基因的患者对B2-激动剂的疗效分别下降了3倍和5倍。体内和体外的研究显示这种情况与激动剂诱导的受体下调增强率有关，而与该基因的转录或翻译差异及激动剂的结合无关。与此形成对照的是，第二个多态性是在β上游肽的19位，影响受体自身的翻译（但不影响转录），受体数量减少了50%。这个变异的等位基因正好与受体的16位变异等位基因强烈连锁不平衡。同时出现这两种突变将降低B受体地表达以及使B受体表达下调增强，从而失去舒张支气管的效力。需要注意的是，没有证据表明任何等位基因变异与发病率有关，进而与致病性有关。

哮喘姑息治疗的另一个方法是抑制白三烯合成。但临床上已经证实，该疗法对于具有5-脂加氧酶基因启动子区域非野生型等位基因的一小部分病人无效。这些等位基因的变异体以前被认为与基因转录活性下降有关。显而易见当5-脂加氧酶活性下降，药物的抑制作用可能会无效。目前还没有证据表明5-脂加氧酶基因变异是哮喘的病因，哮喘患者和正常人携带该基因变异体的频率相同。

药物遗传学不仅能解释不同药效作用，也能说明不同的副作用。一个例子是12S rRNA（线粒体编码的基因）的变异体和氨基糖甙引起的耳毒性之间的药物遗传学关系。有趣的是，与耳毒性易感性相关的基因突变使人的12S rRNA基因序列与细菌的12S rRNA序列相似，因此人的12S rRNA就成为氨基糖甙类药物作用的靶目标。在其它情况下，12S rRNA突变本身不会产生治疗外的副作用。

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