血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率80～90%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至10～20%。

疾病简介

血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。该病最早由Moschowitz在1924年描述。1958年Amorosi和Vltman总结了该病临床的五大特征，即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，并称之为TTP五联征，仅有前三大特征的称为三联征。多数TTP患者起病急骤，病情凶险，如不治疗死亡率高达90%。

流行病学

国外报道发病率为1/100万，国内尚无这方面资料，近年来随着对该病认识进一步深入，诊断率提高，继发于其他疾病和药物的患者增多，发病率呈上升趋势，大约在2～8/100万。发病情况通常与种族差异无关，女性稍多，且好发于育龄期。

发病机制

绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶（vWFCP）异常所致。vWFCP 是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。1982年Joel Moake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)。1996年，Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年，Geririseten等分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP（ADAMTSl3）在TTP发病中起病因学作用，而其活性降低只是表现，本质的因素是其质、量或抗体存在。ADAMTSl3缺陷，活性下降，形成过多超大的vWF多聚体，可触发病理性血小板聚集，导致TTP。

根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。

遗传性TTP患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏，导致家族性隐性TTP。

临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亚型，也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明，获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。

在获得性TTP中，分为特发性以及继发性，如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。特发性TTP发病分子机制基本阐明，

病因及分类

1、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见（其发生率约为百万分之一）的常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病，由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常，致使其活性严重缺乏，一般低于正常活性的5%～lO%，无法降解高黏附性的超大分子量vWF，从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。

2、获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性（特发性）TTP和继发性TTP。获得性TTP患者中有很大一部分，尤其是特发性TTP，可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性，同样有ADAMTSl3活性的降低，从而导致发病。

1）原发性(特发性)TTP：原发性TTP发病率为33～57%，90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体

2）继发性TTP：继发性TTP发病率约为43～66%，可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体，如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体，但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。

临床表现

本病在任何年龄都可发病，新生儿和90岁以上老年人均可发病，但发病高峰年龄是20～60岁，中位年龄35岁。本病起病多急骤，少数起病缓慢，以急性爆发型常见，10%-20%表现为慢性反复发作型。根据患者的表现而在临床上分为：同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。

1、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。

2、神经系统改变：包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至昏迷，其特点为症状变化不定，初期为一过性，部分患者可改善，可以反复发作。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。

3、血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。

4、微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。

5、肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。

诊断依据

本病的诊断标准如下。

1. 主要诊断依据

（1）血小板减少

1）血小板计数明显降低，学片中可见巨大血小板

2）皮肤和（或）其他部位出血。

3）骨髓中巨核细胞数量正常或增多，可伴成熟障碍。

4）血小板寿命缩短。

（2）微血管病性溶血贫血：

1)正细胞正色素性中、重度贫血。

2）血片中可见较多的畸形红细胞（>2%）与红细胞碎片。

3)网织红细胞计数升高。

4)骨髓代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降。

5) 黄疸、血胆红素升高，以间接胆红素为主。

6)可有血浆游离血红蛋白升高，结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少，乳酸脱氢酶升高。

7）与深色尿，偶可见血红蛋白尿。

以上（1）、（2）两项合称TTP二联征。

（3）无明显原因可以解释上述二联征。

具备以上（1）～（3）三项即可初步诊断TTP。

2、其他诊断依据

(1)神经精神异常：精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征（Triad）

(2)肾脏损害：蛋白尿，镜下血尿。

(3)发热：多为低、中度发热，如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断

肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征。

(4)消化系统症状：由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾肿大。

(5)软弱无力

(6)辅助检查：

1）ADAMTS13测定：重度减低者具有诊断价值。

2）组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性，并含有vWF因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外，还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化等，栓塞局部可有坏死，一般无炎性反应。目前已很少应用，除非为寻找原发性疾病。

3）凝血象检查：有条件应争取检查以辅助诊断。本病时PT、纤维蛋白原等基本正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓调节素（thrombomodulin）等均可轻度增高。

4）直接Coombs′试验：本病时绝大多数应为阴性，。

5）其他：血浆中vWF因子升高，可发现抗血小板抗体，抗CD36抗体、UL-vWF等，肝转氨酶也可增高。如果怀疑HUS时，应进行大肠杆菌的细菌学检查。

鉴别诊断

1、弥漫性血管内凝血（DIC）：TTP首先需要鉴别的疾病是DIC。鉴别要点见下表

1、溶血性尿毒症综合征（Hemolytic Uremia Syndrome，HUS）

有关HUS与TTP的关系，目前认为是分立的但又不是独立的综合征。TTP与HUS的鉴别目前可以通过ADAMTSl3的活性检测区分，即TTP患者的ADAMTSl3活性多有严重缺乏，而HUS患者其活性均只是轻度或中度减少。但有学者主张不必细分二者，因为这两种疾病目前治疗上都采用血浆置换疗法，故常被合称为TTP—HUS综合征。

表1.TTP与其他疾病鉴别

3、Evans综合征自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜。可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。

4、HELLP（Hemolysis,Elevated/Liver function,Low Platelets)综合征：是一种与妊娠期高血压相关的严重并发症，病理表现为血栓性微血管性改变，临床上表现为溶血、肝功能异常和血小板减少，与ADAMTS13缺乏无关，可能与自身免疫机制有关。但是在遗传性或获得性ADAMTS13缺乏的妇女，妊娠本身可以诱发急性TTP。

治疗

1、血浆置换：自从引进血浆置换疗法后，原发性TTP的死亡率由90%降至10%左右。血浆置换机理是纠正酶的缺乏，去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。血浆置换原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时,即开始使用。国外文献推荐血浆置换的量为40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后在1～2周内逐渐减少置换量直至停止。血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。虽然患者有严重的血小板减少，但避免输注血小板仍是非常关键的。血浆置换对慢性反复发作的家族性TTP患者疗效欠佳。

2、血浆输注：对于遗传性TTP患者，血浆输注是首选治疗措施。也作为无条件进行血浆置换时的替代治疗，但疗效不如血浆置换。多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢菌素A等联合使用。

3、糖皮质激素能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制IgG产生。通常与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。泼尼松1-2mg/(kg··d) 或地塞米松20mg/d，也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d，静脉滴注。

4、免疫抑制剂有报道认为硫唑嘌呤和环磷酰胺对于难治性TTP可以通过抑制自身抗体产生达到治疗目的。抗CD20单抗--利妥昔单抗可以通过清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体，导致疾病缓解，具体用法为375mg/m2/每周，平均约4个疗程。环胞素A可以通过抑制calcineurin介导的去磷酸化作用而抑制辅助性T细胞的功能，从而抑制B细胞的分化和产生效益型抗体，通常与血浆置换联用。大剂量免疫球蛋白可以通过抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏对部分血浆置换无效患者起一定疗效。。

5、脾切除

脾脏在TTP的发病机制中的确切作用并不清楚，作为网状内皮系统，脾脏是自身抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所，因此，通过脾切除术可以去除抗体产生部位。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。

6、补充ADAMTS13蛋白

血浆纯化ADAMTS13蛋白。克隆ADAMTS13基因，获得功能性的 ADAMTS13重组蛋白，仍处于实验研究阶段，为目前最具前景的TTP治疗方法。理论上讲，采用rh—ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段。.

预后和转归

之前TTP预后差，病程短，不及时治疗病死率80～90%，随着血浆置换的临床应用，预后大大改观，病死率降至10～20%。研究表明，TTP患者其ADAMTS13活性是一个比较理想预后指标。ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高，分别为60%和19%。

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