金刚乙胺

“金刚乙胺”原料药被列为流感防治国家储备药品。金刚乙胺可抑制流感病毒株的复制，是预防流感和进行流感早期治疗的优势药物，中国卫生部2005年8月颁发的《人禽流感诊疗方案(2005版)》中，作为抗病毒治疗方案选用药物，金刚乙胺位列其中。

化合物简介

基本信息

中文名称: 金刚乙胺

英文名称:Rimantadine

英文同义词: RIMANTADINE HCL USP(CRM STANDARD);RIMANTADINE-D4 HCL (ETHYL-D4) 98.5%

CBNumber: CB31008729

分子式：C12H21N

分子量：180.26300

结构式：

药理作用

金刚乙胺是一种具有笼形结构的胺类广谱抗病毒药，口服吸收良好，能影响细胞及溶媒体膜，使病毒核酸不能脱壳，此外，还可以阻止病毒进入细胞，其特点是干扰病毒的早期复制。金刚乙胺为金刚烷胺的衍生物，作用与金刚烷胺类似。抗甲型流感病毒的作用比金刚烷胺强4～10倍，且抗病毒谱广，毒性低。半寿期为24～36h。当血浓度达1mg/L时，多数甲型流感病毒被抑制。可用于成人甲型流感的防治以及儿童甲型流感的预防。常用量为200mg/d，分1～2次口服，疗程同金刚烷胺。不推荐用于儿童甲型流感的治疗。甲型流感病毒可对此药产生交叉耐药性。耐药病毒的传播主要为预防用药失败所造成。金刚烷胺、金刚乙胺对禽流感病毒疗效不如奥司他韦。

药动学

口服吸收良好，口服200mg后，Cmax约为0.1mg/L，被广泛代谢为正，副，间位羟基化的代谢产物，仅1%剂量以原形自尿排出，给药后肺、肾、肝中浓度高，本品的吸收半衰期为1.3小时，消除半衰期约为36.5小时。

药性与应用

金刚乙胺属离子通道M2阻滞剂，仅对A型流感病毒有效。适用于A型流感病毒所致的呼吸道感染。可抑制病毒的增殖。预防和治疗作用兼有。可能是抑制病毒颗粒在宿主细胞中脱壳和在病毒复制早期发挥作用。对其他型流感仅有微弱作用。本品吸收完全，口服后tmax为3～8h。给药100mg，2次/d，血药浓度最低值为150～470μg/ml，于5d后达到稳态。主要在肝中代谢，尿中仅排出原形药25%。平均t1/2为25h。蛋白结合率为40%。肾功能不全者t1/2延长。临床主要用于预防亚洲Ⅱ型流感病毒的感染。

适应症

人：临床用于预防亚洲-Ⅱ型流感病毒感染。

动物：主要应用于由A型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期间的治疗，同时还具有解热和提高体液免疫力的作用，猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用，对败血症、病毒性肺炎等也有疗效。

用法用量

人：

口服：10岁以上，300mg/d，可1次或分2次给药，连服8～10d。季节性预防，应在确定为A型病毒后给药，预防性治疗应持续4～6周。1～10岁儿童，5mg/d，不超过150mg/d，1次或分2次服用。

动物：

1、猪：高效治疗量，本品100g兑水400kg；拌料200kg，预防保健量，本品100g兑水800kg或拌料400kg。

2、禽：高效治疗量，本品100g兑水500kg；拌料250kg，预防保健量，本品100g兑水1000kg或拌料500kg。

禁忌症

1.1岁以下儿童禁用。

2. 对本品过敏者禁用。

3.患有精神疾病的儿童禁用。

4.妊娠及哺乳妇女禁用。

不良反应

有时出现呕吐、噩梦、焦虑、充血性心力衰竭、共济失调、白细胞减少等。

注意事项

癫痫病和充血性心力衰竭、消化道溃疡患者、孕妇及1岁以下婴儿慎用。

相互作用

贮藏

遮光、密闭、阴凉干燥处保存。

临床研究历史

金刚乙胺(rimantadine)是用于研究的金刚胺类似物，其治病谱和作用机理与金刚胺相似。金刚乙胺似不抑制病毒吸附或穿入，但可能通过抑制病毒核糖核蛋白释放M蛋白而干扰病毒脱去外膜。金刚乙胺在苏联广泛应用，苏联的研究人员认为金刚乙胺的作用是抑制RNA依赖性RNA聚合酶或抑制病毒特异性RNA合成。尚需更多的研究以阐明金刚乙胺的作用机理。

美国做过几次临床研究，证明金刚乙胺对A型流感有预防和治疗功效(Dolin等，1982;Quarles等，1981;Van Voris等，1981)。未发现对B型流感有任何作用。

大多数研究者认为使用同样剂量的金刚乙胺和金刚胺后，前者的不良作用较少。金刚胺的血浆药物浓度较高，可能是不良反应较多的原因。但在老年人的血清水平将近为年轻成人的3倍，可能由于老年人肾功能减退之故;因而需要减少金刚胺剂量以降低不良反应发生率(Patriaca等，1984)。

金刚乙胺在甲流高峰期使用安全性及推荐

盐酸金刚乙胺是FDA 批准用于预防和治疗甲型流感的药物，是中华医学会呼吸病学分会指定的防治流感用药，也是卫生部颁布的《人禽流感诊疗方案》中防治禽流感的指定药物。

金刚乙胺对甲型H1N1流感的预防效率平均为70%-80%，与流感疫苗的效率几乎相同。它主要是通过抑制甲型流感病毒结构蛋白所特有的M通道，从而抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸，抑制甲型流感病毒的增殖。盐酸金刚乙胺对所有自然发生的人和动物甲型（即A型）流感病毒株(包括禽流感H5N1 、H5N2，猪流感H1N1)均有效。

在近期中华医学会首届全国公共卫生学术会议上，中国疾病预防控制中心首席流行病学专家曾光表示：甲型H1N1流感北半球的疫情开始迅速升高，中国近来一天发生的病例数相当于一月前的十天，进入了快速传播期。2009年10月19日最新判断：“中国内地甲型H1N1流感疫情第二波已经开始”。

目前防治流感的药物主要三大类：国产的烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂（达菲、扎那米韦）以及国内广泛使用的资源丰富的中草药。国产的烷胺类药物(金刚烷胺和金刚乙胺)，目前抗流感病毒药市场上数量占99%。中药被认为对流感病毒引起的呼吸道感染也有一定效果，现在还没有确切结论（祝庆余，军事医学科学院微生物流行病研究所研究员）；神经氨酸酶抑制剂显示强大的抗病毒作用，但是其致精神异常的副反应以及日增的耐药性备受关注，服用人群也受年龄限制，存在较大安全风险。在2009年5月的《中华流行病学杂志》上,曾光发表文章指出：“面对可能发生的流感大流行,我国对治疗和预防流感的药物的需求量极大,绝不能只宣传达菲类这一种药物。即使美国疾病预防控制中心一家的药敏实验称其有一定耐药性,也不代表对其疗效的评价。” 到目前为止,所有抗病毒药物的效果都是有限的,达菲也是抑制病毒生长,然后通过自身抵抗力提高,才能将病毒清除。

金刚乙胺过去在抗季节性流感和禽流感中被证明有效,其价格不到达菲的1/10,其推广使用非常适合中国的国情。曾光在接受《科学新闻》采访中表明,如果将来甲型H1N1流感与季节性流感共同流行,那么已被证明对一般季节性流感病毒有效的金刚烷胺就能发挥更大作用。

就目前金刚乙胺在使用中出现的耐药性问题，我们认为，任何一种抗生素和抗病毒药品在使用一定时间后会有一定的耐药性,临床更科学合理地使用是关键。金刚乙胺作用于具有高度保守性的病毒M通道，使用已经三十多年,流行病学表明：不同地域病毒株敏感性存在较大差异，金刚烷胺类对来自柬埔寨、泰国和越南的菌株有抵抗，但来自中国、印度尼西亚、蒙古、俄罗斯、土耳其等国家的H5N1样本病毒均显示对金刚烷胺仍然敏感，下一次流行的流感病毒很可能是类似于对M2抑制剂敏感的H2N2。同时不同的甲型流感病毒毒株之间敏感性也存在差异，在禽流感试验中，先感染病毒后给药的方式下，金刚乙胺与达菲联用比单用达菲效果明显。金刚乙胺作为烷胺类药物，抗病毒的机理与达菲不同,抗甲型流感病毒的第一道防线，协同神经氨酸酶抑制剂（Nis）的使用会使疗效倍增。

金刚乙胺2007年补充列入国家儿童医保，使用人群广泛，且安全性得到可靠保证，为流感的预防提供一个廉价选择。据报道 ,联合应用金刚乙胺和利巴韦林可改善急性病毒性肺炎的预后；在日本 ,金刚烷胺可有效遏制儿童流感病毒性脑病的恶化。金刚乙胺安全有效，是值得再深度研究和开发的。

综上，积极进行流感网络系统监测和更深入开展联合金刚乙胺的用药研究也是未来抗击流感的重要方向。

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