主要组织相容性复合体

生物学术语

主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。人类的MHC被称为HLA（human leukocyte antigen，HLA），即人白细胞抗原;小鼠MHC则被称为H-2。HLA位于人的6号染色体短臂上，H-2位于小鼠的17号染色体上。

发现史

主要组织相容性基因复合体最早在近交系小鼠（inbred mice strains）中发现，克拉伦斯·库克·利特尔在做肿瘤组织移植实验时发现不同小鼠个体间会有排异反应。乔治·斯内尔将移植时引起排异的抗原命名为组织相容性抗原，并指出了H-2复合体就是小鼠的主要组织相容性复合体，这是最早发现的MHC基因座。因其贡献，斯内尔获得了1980年的诺贝尔生理学或医学奖。

分类

根据基因的位置和功能，主要组织相容性复合体分为三类，分别为MHC class I,MHC class II,MHC class III.

MHC class I（MHC I）：位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则将病毒外膜碎片之氨基酸链（peptide）透过MHC提示在细胞外侧，可以供杀手CD8+ T细胞等辨识，以进行扑杀。

MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：大多位于抗原呈递细胞(APC上)，如巨噬细胞等。这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提供给辅助T细胞，启动免疫反应。

MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70(HSP70)和21羟化酶基因【CYP21A和CYP21B】。

生理意义

1、MHC抗原最初是作为移植抗原而被发现的，是引起移植排斥的主要抗原系统。这种抗原不合，即可引起受体的免疫应答，排斥移植的供体组织。70年代后证明MHC分子还具有重要的免疫生理功能。

MHC分子在免疫应答过程中参与抗原识别。70年代R.M.津克纳泽尔等在小鼠实验中发现杀伤 T细胞在杀伤感染病毒的靶细胞时，只能杀伤同系感染靶细胞，而对不同系的感染靶细胞则无杀伤作用，称这种现象为遗传限制性。随后证明杀伤T细胞与靶细胞的MHC必需一致才有杀伤作用，因此又称此现象为MHC限制性。

2、人们还发现外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外能诱导某些自身反应性T细胞发生增殖反应，称这种现象为自身混合淋巴细胞反应(AMLR)，并证明这是由非T细胞上MHCⅡ类抗原引起的。这种自身反应性T细胞在体内可能具有增强或抑制免疫功能的作用，借以维持机体的免疫稳定性，因此MHC分子也参与免疫调节作用。

3、研究证明，MHC分子对T细胞在胸腺内的分化成熟过程也起重要作用。体外研究发现:去除胸腺中MHCⅡ类抗原阳性的基质细胞，则T4T细胞的发育受阻，在胸腺培养细胞中加入抗MHCⅡ类抗原的单克隆抗体，也能阻止T4 T细胞的发育。认为MHC分子在T细胞自身耐受的形成和T细胞库的产生中都起着重要作用。

4、现已证明，MHC不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此，MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。

MHC基因

关于MHC的发现、基因组成和功能的了解，多基于小鼠实验。因此，从20世纪30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色体上，称为H2复合体。H2复合体由K区、I区、S区和D区组成，其中I区又分为IA和IE两个亚区，其基因编码产物称为I区相关抗原（Iregionassociatedantigen; IaantigenI）。

1958年Dausset等发现，多次接受输血的患者、多产妇和用同种白细胞免疫的志愿者血清中，存在不同特异性的白细胞抗体，用这些抗体鉴定出许多不同特异性的白细胞抗原，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通过家系和人群遗传分析发现，人类MHC位于第6号染色体上，称为HLA复合体。

各种脊椎动物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和鸡的MHC分别称为RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。

1980年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了巴努·贝纳塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉罗格·D·斯奈尔（George D.Snell）和让·多塞(Jean Dausset)，三人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础。贝纳塞拉夫是美国医学家和免疫学家, 在研究器官移植排斥现象时, 发现了MHC主要组织相容性复合体中的免疫应答基因, 指出免疫现象由此基因所控制, 将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。

斯奈尔是美国免疫学家, 他通过对小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的, 即组织相容性抗原（也称H抗原）, 由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域, 这一区域被称为主要组织相容性复合体（MHC）。多塞是法国免疫学家, 他发现了人类白细胞抗原（HLA）和决定这些抗原的基因HLA基因, 即相当于小鼠的H基因; 还证实人类和其他许多动物都具有MHC。

MHC基因结构特点

（1）多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，其编码产物具有相同或相似的功能。

例如：小鼠H-2：17号染色体：6号染色体短臂（6P21.31），全长3600-4000kb，224个基因座位128个功

能基因，96个假基因

（2）多态性：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。

MHC的多态性的意义：

1 .扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。

（HLA产物的多态性，抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）

2 .不利于器官移植中供体的选择。

HLA研究

HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因和Ⅰ类基因区域所在。

Ⅰ类基因区包括HLA-A、B、C位点的等位基因，编码HLA-A抗原、B抗原和C抗原等经典的Ⅰ类抗原（分子）。近年来相继发现大量与Ⅰ类基因结构相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可编码非多态性的Ⅰ类样抗原（或非经典Ⅰ类抗原），但它们的确切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L则属于假基因。Ⅱ类基因区十分复杂，主要包括HLA-DP、DQ、DR三个亚区和新近确定的DN、DO、DM等3个亚区。该区的基因是以它们所编码的肽链（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知该区至少存在7个编码α链和16个编码β链的基因，其中有的基因有表达功能，有的功能不明，有的属于假基因。

xxx年，在Ⅱ类基因区内存在与内源性抗原处理和递呈相关的基因，即LMP和TAP。LMP又称蛋白酶体相关基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7两个基因组成，其编码产物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease)与内源性抗原的处理有关。TAP为多肽转运体基因，包括TAP1和TAP2两个基因，其编码产物TAP(transporter of antigenic peptides)与抗原肽的转运有关。HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类区基因名称见表5.1。

Ⅲ类基因区内已定位的至少有36个基因，其中与免疫系统有关的基因有C4B、C4A、C2、Bf、肿瘤坏死因子（TNFA、TNFB）和热休克蛋白70(HSP70)，分别编码C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B两侧，还有与免疫系统无明显关系的CYP21B和CYP21A两个基因，编码21-羟化酶。大多数Ⅲ类基因产物合成后分泌到体液中去。具体内容见有关章节。HSP70主要在胞浆内，与其他蛋白质肽链的折叠、转位有关，亦可见于MΦ细胞和B细胞的内体（endosome）和膜表面，其作用为阻止内体中抗原的降解，并使之与Ⅱ类分子联合。

基因名称

HLA 复合体Ⅰ类和Ⅱ类基因区内的基因名称

相关疾病

研究发现许多疾病与某些HLA等位基因或HLA单倍型确实呈现明显的相关性。与HLA抗原相关的疾病有几个应当注意的特点：病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；与免疫异常相关；对生殖影响很少或没有影响。

可用群体和家系研究来证实 HLA复合体内标记基因与各种疾病状态的相关性。因为群体研究易于进行，所以有关资料多来源于这种研究。具体疾病与某些具体HLA抗原的相关性通过计算优势比(OR)来定量，优势比可表述为具有疾病相关 HLA抗原的个体与缺乏这种抗原的个体相比发生该种疾病的风险比率。OR越高，在病人群体中该抗原的频率越高。以具有 HLA-B27的强直性脊椎炎病人为例。美国患该病的高加索人种90%具有HLA-B27，美国高加索人种对照者的具有率接近9%。OR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27阳性个体发生该病的风险性是 HLA-B27阴性个体的91倍。因为不同种族之间某种抗原的频率通常有明显的不同。所以有必要在同种族中比较病人和对照者。例如，HLA-B27见于48%的患强直性脊椎炎的美国黑人，只见于 2%美国黑人对照者，则OR=45。

已经发现很多疾病与某种抗原相关。 HLA与疾病的相关性可分为统计学上较为肯定的相关性、可能相关性及潜在相关性几组。具肯定相关性的有：强直性脊椎炎（抗原为B27）、赖特尔氏综合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年风湿性关节炎(B27)、乳糜泻(B8)、突眼性甲状腺肿(B8，DW3)、重症肌无力(B8，DR3)、疱疹性皮炎(B8)、慢性活动性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多发性硬化(B7，DR2)。具可能相关性的有：系统性红斑狼疮(DR3)、天疱疮(B13)、自身溶血性贫血(A3)、脊髓灰质炎(A3，B7)、贝赫切特氏病(B5)。具有潜在相关性的有:急性淋巴细胞白血病(A2，B12)、慢性肾小球肾炎(A2)、麻风(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。

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