培美曲塞二钠

药品

培美曲塞二钠是一种有机化合物，分子式为C20H19N5Na2O6，是一种叶酸拮抗剂。

理化性质

熔点：36-38℃

沸点：160℃

药品简介

药理作用

培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系的生长。间皮瘤细胞系的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素B12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素B12可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

培美曲塞全身给药后，中性粒细胞下降至最低点的时间约为8-9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.2-7.5天。

遗传毒性

小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（Ames 测定， CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。

生殖毒性

培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大剂量（相当于人类推荐用量的1/1666）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、精液过少和睾丸萎缩。

致癌作用

未进行培美曲塞致癌作用的研究。

适应症

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

药代动力

培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838mg/m2，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%-90%的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8 mL/min（肌酐清除率是90 mL/min），对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC和最高血浆浓度（cmax）会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。

特殊人群

培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例患者的单组研究。

老年人：对于年龄为26-80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。

儿童：临床研究中未纳入儿童患者。

性别：男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。

种族：高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。

肝脏功能不全：谷草转氨酶（AST、SGOT）、谷丙转氨酶（ALT、SGPT）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。。

肾功能不全：总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（AUC)与100 mL/min的肌酐清除率比较,当肌酐清除率分别为45、50 和80mL/min时，全身总暴露量（AUC）增加65%、54%和13%。

临床研究

恶性胸膜间皮瘤：联合顺铂一线治疗恶性胸膜间皮瘤的疗效及安全性。

随机临床研究：一项单盲、随机、多中心的临床研究，比较本品联合顺铂与单药顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的生存期。总计448例患者入组，本品500mg/m2，10 分钟静脉内给药，于本品给药30分钟后给予顺铂75mg/m2，输注至少2 小时。两药均在每周期第一天给药，每21天1周期。117例患者入组后，出现白细胞及胃肠道不良反应，遂改变方案，同时给予全部患者叶酸和维生素B12的补充治疗。

所有随机并且接受了治疗的患者纳入主要研究终点的分析，同时还分析整个研究过程中接受了叶酸和维生素B12 补充治疗（补充治疗是推荐方案，见用法及用量部分）的患者。所有患者与那些接受了全量补充治疗患者的研究结果相似。

用法用量

本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注准备”的说明进行。

恶性胸膜间皮瘤

联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2滴注超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m 2滴注超过2小时，应在给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。

预服药物

皮质类固醇：未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。

预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。

维生素补充：为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。

服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg。维生素B12剂量1000μg。

注意事项

本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率345mL/min，本品无需剂量调整。对于肌酐清除率 <45mL/min的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率<45mL/min的患者，不应给予本品治疗。

临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率19mL/min）的患者，未接受叶酸和维生素B12补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制

本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、血小板减少、贫血（或各类血细胞减少）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整。

补充治疗

接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素B12的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。临床研究显示，给予叶酸和维生素B12补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括3/4度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和3/4度粒细胞减少性感染。

相互作用

尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：妊娠妇女接受本品治疗可能对胎儿有害。妊娠6天-15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg（0.6 mg/m2）或5mg/kg（15mg/m2）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5 mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。没有有关妊娠妇女接受本品治疗的研究，因为建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了本品或患者在使用本品期间怀孕，应告之可能对胎儿的潜在危险。

哺乳：本品或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是本品可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受本品治疗的母亲应停止哺乳。

儿童用药

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。

老年患者用药

按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案。

药物相互作用

化疗药物：顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。

维生素：同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。

细胞色素P450酶对药物代谢：体外肝脏微球蛋白预测研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6 酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为如果按照推荐的给药日程（每21天1次），本品对任何酶均无明显诱导作用。

阿司匹林：给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

布洛芬：肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400mg，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20% （AUC增加 20%）。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。

本品主要通过肾小球的过滤和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟本品的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（例如丙磺舒）也可能延迟本品的清除。

对于肾脏功能正常（肌酐清除率的患者380mL/min）的患者，本品可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79mL/min之间）的患者，本品与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用本品治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。

长半衰期的非甾体类抗炎药与本品潜在相互作用，目前还不确定。但在应用本品治疗前5天、用药当天和用药后 2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。

药物过量

仅有几例本品药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。

临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第1次剂量100mg/m2，以后50mg/m2，每6小时1次，连用8天。

通过透析解除本品过量的作用尚未确定。

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