胰高血糖素样肽-1

肠促胰素

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，属于肠促胰素（incretin）。

简介

肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称，其引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50～70%，且刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点。

现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（glucose-dependent insulinotropicpeptide，GIP）和胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。截止到2021年，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。

GLP-1RA可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。GLP-1RA禁用于（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者。

GLP-1RA单独使用低血糖风险小，同时兼具减重、降压、改善血脂等作用。因此已被2017版《中国2型糖尿病防治指南》纳入作为二甲双胍之后的二联治疗选择之一。近年来，多个GLP-1RA在我国获批，同时多项心血管结局研究证明部分GLP-1RA具有心肾保护作用，众多国际和中国指南中GLP-1RA 在2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高风险患者中已被推荐为首选联合用药之一。例如，在2020版《中国2型糖尿病防治指南》中，推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危的2型糖尿病（T2DM）患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上应用有ASCVD获益证据的GLP-1RA或SGLT-2i。

截止到2021年，已获批在我国上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽等。

2021年4月，新型GLP-1RA周制剂司美格鲁肽注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于口服二甲双胍/磺脲类治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的治疗及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。

SUSTAIN China研究结果显示，在中国人群中，司美格鲁肽可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.8%，HbA1c达标率（≤7.0%）高达86.1%，且低血糖发生率极低。

SUSTAIN 6研究结果显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%。

2021年10月，基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)注射液德谷胰岛素利拉鲁肽注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。

发展历史

1902年，Starling和Bayliss发现了第一个激素——促胰液素（secretin）。

1932年，La Barre首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物。

1964~1967年，Elriek等至少3个各自独立的研究小组发现，尽管静脉注射葡萄糖可达到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应的效应大于静脉注射葡萄糖，这种额外效应被称为“肠促胰素效应”。

1971年， Brown从小肠黏膜中分离出第一种肠促胰素——葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。

1985年，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）也从肠黏膜中被分离提取出来，成为被证实的第二种也是迄今为止发现的最后一种肠促胰素。

药理作用

GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?

研究已证实，肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高糖素（glucagon），从而降低血糖。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。

以下几方面发挥降糖作用

GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，Nauck等对10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者进行了研究，并在空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂，结果显示，患者在输注GLP-1后，其胰岛素和C肽水平显著增加，胰高血糖素水平显著降低，空腹血糖水平在4小时后变为正常。在血糖水平正常后,虽然仍持续输注GLP-1，患者的胰岛素水平却不会再升高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。

GLP-1具有减轻体重的功效灿德尔（Zander）等研究显示，在接受GLP-1治疗6周后，参与研究的20例2型糖尿病患者的体重平均减轻了1.9 kg。研究者认为，GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，GLP-1还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），从而使人体产生饱胀感和食欲下降。

除此之外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用；它还可通过作用于中枢增强学习和记忆功能，保护神经。

然而，要将GLP-1应用于临床也面临着问题，那就是人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。

为解决这一难题，学者们已经提出两种方案，一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-4抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。这两方面研究都已经取得了一定的进展。相信随着人们对GLP-1信号系统研究的深入，会发现更多新的作用靶点，从而开发出更多治疗糖尿病的新型药物，以造福糖尿病患者。