重型肝炎

重型肝炎是以大量肝细胞坏死为主要病理特点为表现的一种严重肝脏疾病，可引起肝衰竭甚至危及生命，是肝病患者病故的主要原因之一。引起重型肝炎的原因很多，包括乙肝病毒感染，甲、戊病毒及其它泛嗜病毒如EBV、CMV等感染，药物中毒，慢性酒精性肝损害等等，其临床分型常用急性、亚急性及慢性重型肝炎来划分。

疾病概述

重型肝炎因其病情重、预后差而影响患者寿命，在我国，引起重型肝炎的最常见原因为乙型肝炎病毒感染，约占所有重型肝炎的三分之二，此外，甲型、丙型、丁型重型乙肝及戊型肝炎病毒亦能引起重型肝炎，其它病毒如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、疱疹病毒、腺病毒、登革热病毒、Rift-vnlley病毒也可以引起，药物性肝损害、酒精性肝炎、自身免疫性肝病所引起的重型肝炎在临床中也时有出现，尤其是药物性肝衰竭，在美国重型肝炎中占有较高的比例。随着乙肝抗病毒领域药物的推广，乙型肝炎所致的重型肝炎在我国也在下降，因此使药物性肝炎、酒精性肝炎所致的重型肝炎比例上升，此外，妊娠急性脂肪肝也是一种特殊类型的重型肝炎。重型肝炎疾病的特点：病情重、合并症多、预后差、死亡率高。

病理生理

总的来说，重型肝炎均有大量的肝细胞坏死后，致肝脏功能衰竭所引起的系列的病理生理过程。我国常用的重型肝炎分类方法是按病理长短进行分类，即分三类：急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎，不同的分型病理表现不同。①急性重型肝炎也曾叫急性肝萎缩，在发病1周至2周，肝细胞坏死占约2/3，呈大块、亚大块或桥接坏死，周围有中性粒细胞浸润，无纤维组织增生，肉眼观肝体积明显缩小，肝脏呈红色间杂黄绿色，故称之为红色或黄色肝萎缩。②亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2，肝小叶周围也可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕，伴小胆管增生，淤胆明显，肉眼肝脏表现见大小不等的小结节。③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，大部分病例尚可见桥接及碎屑状坏死。

重型肝炎出现严重合并症的病理生理：①黄疸：因肝细胞大量坏死，胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍引起黄疸及淤胆。②肝性脑病（肝昏迷）：大量肝细胞坏死，肝脏解毒功能降低，患者肝硬化时门一腔静脉短路，致大量有害物质由门脉直接进入体循环所致。③出血：肝细胞坏死，致凝血因子合成减少或肝硬化时脾功能亢进致血小板减少。④肝肾综合征、肾功能衰竭：重型肝炎时内毒素血症致肾血管收缩，肾缺血，前列腺素E2减少，有效血容量下降等因素，导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低。⑤肝肺综合征：重肝时因血液动力学变化，致肺内毛细管扩张，动一静脉分流，严重影响气体交换功能。⑥腹水：重型肝炎时大量肝细胞坏死，灭活醛因酮和利钠激素减少导致钠水潴留，合成白蛋白下降，导致低蛋白血症，这些均是引起腹水的主要原因。

发病机制

重型肝炎的发病机制复杂，从细胞损伤、功能障碍，直到细胞凋亡、坏死，其机制至今未完全阐明。对于病毒感染引起的重型肝炎，其发病机制既与病原有关，也与机体的免疫有关。

发病机制与病原关系：病毒可直接引起肝细胞损害，最后形成大块肝细胞坏死，例如甲型与戊型肝炎发病时，肝细胞的严重病变（溶解和坏死）是这些病毒在肝细胞内大量复制的直接后果，也就是说被感染破坏的肝细胞数越多，病情越严重。就乙肝而言，感染的病毒量多是一个因素，但病毒的基因突变也是另一个因素，基因突变后导致病毒数上升，也与乙型重型肝炎的发生相关。

发病机制与免疫关系：乙型肝炎患者发生重型肝炎占重肝的2/3，但并非是这些重型肝炎患者体内乙肝病毒很多，更重要的机制是乙型肝炎病毒所引起的免疫反应异常所致，由乙肝病毒激发机体的过强免疫时，大量抗原-抗体复合物产生并激活被体系统，以及在肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重型肝炎。

病因分类

重型肝炎的病因及诱因复杂，最常见的是机体免疫状况改变后免疫激活，乙型肝炎基础上重叠戊型、甲型肝炎感染、乙肝基因突变、妊娠、过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损害药物、合并细菌感染、伴有其它疾病如甲亢、糖尿病等，其分类主要按病情发展速度分急性、亚急性和慢性重型肝炎。其中，慢性又分为慢加急肝衰竭和慢性肝衰。

分类

根据病理组织学特征和病情发展速度，重型肝炎可分为四类：

（1）急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）：又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis），特征是起病急，发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症状。发病多有诱因。本型病死率高，病程不超过三周。

（2）亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）：又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15天～26周内出现肝衰竭症状。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称为脑病型；首先出现腹水及其相关症候（包括胸水等）者，称为腹水型。晚期可有难治性并发症，如脑水肿，消化道大出血，严重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调。白细胞升高，血红蛋白下降，低血糖，低胆固醇，低胆碱酯酶。一旦出现肝肾综合征，预后极差。本型病程较长，常超过3周至数月。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。

（3）慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。

（4）慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。

分期

根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭可分为早期、中期和晚期。

（1）早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深（血清TBil≧171μmol/L或每日上升≧17.1μmol/L）；③有出血倾向，PTA≦40%；④未出现肝性脑病或明显腹水。

（2）中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以上肝性脑病和（或）明显腹水；②出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20%﹤PTA≦30%。

（3）晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：①有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；②出现Ⅲ度以上肝性脑病；③有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA≦20%。

诊断鉴别

（一）当某一肝病患者出现以下表现时，应高度警惕重型肝炎：

1、极度乏力和严重的消化道症状。

2、神经、精神症状（如嗜睡、性格行为改变、烦躁不安、昏迷等）。

3、有明显出血倾向：鼻衄、牙龈出血不易止住。

4、黄疸迅速加深伴有中毒性鼓肠、肝臭等。

5、化验检测时PTA﹤40%，Tml大于正常10倍。

（二）诊断

“三高一低”，即高度乏力、高度黄疸、高度食欲不振伴肠胀气；低PTA（PTA﹤40%）。

1、急重肝：2周内出现神志行为异常伴“三高一低”。

2、亚急性重型肝炎：起病2周以上至半年出现肝性脑病，同时亦有“三高一低”症状检测。

3、慢重肝：在慢性肝损害基础上出现“三高一低”或者肝硬化基础上出现肝功进行性衰竭。

（三）相关检测

1、PTA：凝血酶原时间PT和凝血酶原活动度PTA是诊断重型肝炎的重要依据，当PT延长致PTA﹤40%时应疑为重型肝炎，PTA的变化也是判断重型肝炎预后的最敏感的实验室指标。

2、肝功能测定：ALT、AST均升高。ALT：丙氨酸氨基转移酶。AST：门冬氨酸氨基转移酶ALT快速下降致ALT/AST﹤1，伴胆红素不断升高——“酶胆分离”现象，总胆红素常大于171μmol/L。

3、胆碱酯酶：由肝细胞合成，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值越低提示病情越重。

4、血清白蛋白、血脂及血糖均下降：重型肝炎时白蛋白明显下降，超过40%的重型肝炎患者有低血糖反应，故应注意监测血糖，且应注意低血糖昏迷与肝性脑病的鉴别。肝细胞严重损伤时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇明显下降，胆固醇越低，预后越险恶，但梗阻性黄疸时胆固醇升高。

此外，乳酸脱氢酶（LDH）、D-酰谷氨转肽酶（GGT）、补体C3等亦是肝损害程度的相关检测指标，临床中也常用。

彩超、CT、核磁等影响学检查在观察肝脏大小、门脉情况及肝硬化诊断中亦必不可少。

并发症

1、肝性脑病：肝功能不全所引起的神经精神综合征，可发生于重型肝炎和肝硬化。

肝性脑病根据临床症状、体征及脑电波异常程度分为4度：Ⅰ度，轻型肝性脑病，以精神症状为主，有性格行为改变，定时、定向、计算力等异常。Ⅱ度，中型肝性脑病，以神经症状为主，可出现扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，嗜睡，脑电图有异常θ波，性格行为异常，属昏迷前期。Ⅲ度，重型肝性脑病，昏睡状态，对刺激尚有反应，脑电图见异常θ波和三相慢波，属昏迷期。Ⅳ度，深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失。

2、上消化道出血：急性重型肝炎常用凝血因子下降所致胃粘膜广泛糜烂和溃疡出血，而亚重肝、慢重肝常因门脉高压食道胃底静脉曲张破裂出血，上消化道出血可诱发肝性脑病、腹水及腹腔感染、肝肾综合征等。

3、肝肾综合征：往往是严重肝病的终末期表现。主要表现为少尿或无尿、氮质血症、电解质平衡失调。

4、腹水及自发性腹膜炎：重型肝炎低蛋白及醛固酮灭活减少而常发生腹水，又因免疫功能低下出现自发性腹膜炎，而出现细菌感染后，内毒素血症又是引起肝损害进一步加重的原因。

疾病治疗

重型肝炎的治疗原则是挽救和修复严重损害的肝细胞，使患者的肝细胞有机会“再生”，从而提高存活率。因此，基础治疗、支持治疗、重症监护、适当的抗病毒治疗是有效而必要的。当进展至晚期内科治疗效果不佳时，由人工肝等待肝移植和进行肝移植是最终的手段。

支持治疗

患者应卧床休息，实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。每日应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约1500～2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多时可适当增加补液量。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白，尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源，维持正氮平衡、血容量和胶体渗透压，预防脑水肿和腹水的发生。补充足量维生素B、C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗。禁用对肝、肾有损害的药物。

并发症治疗

（1）肝性脑病：低蛋白饮食；保持大便通畅，口服乳果糖、诺氟沙星等抑制肠道细菌，采用乳果糖或弱酸溶液保留灌肠，及时清除肠内含氨物质，使肠内pH值保持在5～6的偏酸环境，减少氨的形成和吸收；用微生态制剂调节肠道微环境；静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定的降血氨作用；纠正假性神经递质可用左旋多巴；出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米快速滴注，并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。

（2）上消化道出血：预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁，有消化道溃疡者可用奥美拉唑；补充维生素K、C；输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗。

（3）继发感染：重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理，严格消毒隔离。一旦出现，应及早应用抗菌药物，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。应用免疫调节药物如胸腺肽等，可提高机体的防御功能，预防继发感染。

（4）肝肾综合征：避免应用肾损药物，避免引起血容量降低的各种因素。目前可应用前列腺素E或多巴胺静滴并配合使用利尿剂，使24小时尿量不低于1000ml，大多不适宜透析治疗。对难治性腹水进行大量腹腔穿刺放液往往也不能获得满意疗效，且有诱发肝性脑病发生的危险，可试用特利加压素与白蛋白联合应用。

抗病毒治疗

应尽早抗病毒治疗。抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主，一般不主张使用干扰素。

人工肝支持治疗

主要作用是清除患者血中毒性物质及补充生物活性物质，治疗后可使血胆红素明显下降，PTA升高，但部分病例几天后又回复到原水平。人工肝支持治疗对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植做准备。

适应证：①各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之间和血小板﹥50×10/L为宜；②晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。

相对禁忌证：①严重活动性出血或DIC者；②对血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者；③循环功能衰竭者；④心脑梗死非稳定期者；⑤妊娠晚期。

肝移植

目前该技术基本成熟。近年采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率。肝移植是末期丙型肝炎患者的主要治疗手段，术后5年生存率可达30%～40%。由于肝移植价格昂贵，供肝来源困难、排异反应、继发感染（如巨细胞病毒）等阻碍其广泛应用。

适应证：

（1）各种原因所致的中晚期肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。

（2）各种类型的终末期肝硬化。

禁忌证：

（1）绝对禁忌证：①难以控制的全身性感染；②肝外有难以根治的恶性肿瘤；③难以戒除的酗酒或吸毒；④合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变；⑤难以控制的精神疾病。

（2）相对禁忌证：①年龄大于65岁；②肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移；③合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病；④胆道感染所致的败血症等严重感染；⑤获得性人类免疫缺陷病毒感染；⑥明显门静脉血栓形成等解剖结构异常。

疾病预后

预后不良，病死率50%～70%。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎（肝衰竭）存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化；亚急性重型肝炎（肝衰竭）存活者多数转为慢性肝炎或肝炎后肝硬化；慢性重型肝炎（肝衰竭）病死率最高，可达80%以上，存活者病情可多次反复。

饮食注意

重型肝炎病人很难保证充足的饮食摄入，低蛋白血症、低血糖、低脂血症普遍存在。饮食（或胃肠内营养）除了提供营养支持外，其重要意义在于维持胃肠道的功能、减少肠道菌群失调和异位、减少内毒素的产生和吸收、预防应激性溃疡出血的发生。因此，在病情允许的情况下，尽量为病人提供适当的食物，即使不能进食的病人也应争取通过胃肠管鼻饲的方法进行胃肠内营养。

饮食以碳水化合物为主，提供充足的水溶性维生素，适当补充膳食纤维、谷氨酰胺、支链氨基酸等制剂。限制蛋白质、脂肪类食物的摄入，以免加重或导致肝性脑病。对于存在腹水和水肿的病人应限制盐和水的供给。饮食要少量多餐，以容易消化的软食、半流食为主。严重低血糖经常发生在夜间，这对肝细胞再生极其不利，因此夜间应加餐2-3次，可适当食用蔗糖、葡萄糖或果糖含量高的食物。重型肝炎的恢复期营养支持原则与慢性肝炎相同。

疾病预防

1、慢性乙肝携带者应尽量养成良好的生活习惯和定期的健康体检，避免重叠感染和疾病在隐匿中的进展，及时发现病情变化及时处理。

2、对于慢乙肝口服抗病药物维持治疗者，一定不能随意停药，而应在专科医师指导下达到停药指征再决定是否停药。而且停药后应按要求定期复查。

3、随着核苷（酸）类药物应用，越来越多慢乙肝患者正接受乙肝抗病毒治疗，在维持治疗阶段，应定期复查HBV-DNA，及时发现耐药情况，防止因耐药导致的重型肝炎。

4、不要滥用药物，杜绝酗酒，尤其是HBsAg携带者要禁酒。

5、疫苗应用：用乙型肝炎乙疫普遍接种及母婴阻断，预防乙肝病毒感染，注射甲型肝炎疫苗，防止重叠感染。

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