钙拮抗剂

钙拮抗剂（Calcium Antagonists ），也叫钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮等。对心脏的作用，主要是抑制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌收缩力，降低心肌氧耗量，同时抑制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性下降，房室传导减慢，心室率降低，如异搏定，氮唑酮。

简介

在血管主要扩张动脉平滑肌，降低外周阻力，而对静脉平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此类药物临床主要应用于高血压病、冠心病和心律失常。

作用机理

钙离子拮抗剂是高血压治疗中一类非常重要的药物，我国有一半以上服药治疗的高血压患者应用钙离子拮抗剂。国际上的重要临床研究显示，亚洲患者对钙离子拮抗剂更敏感，也更容易坚持治疗。那么，钙拮抗剂是如何降低血压的呢？这一类药物该如何正确使用呢？

讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。

钙拮抗剂是一个成员众多的大家庭，很像在同一把大伞下避雨的人，性别、年龄、种族、性格各不相同。使用历史最长、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的钙离子拮抗剂。服用心痛定后血压很快降低，但由于血管迅速扩张，病人常常感到头痛、心跳快、面红、不容易坚持治疗。另外，心痛定作用持续时间短，一般每天需服用3次，并且两次服药间血压可能会上升，很难做到24小时有效控制血压。基于我国经济发展现状，还有相当部分患者需要价格低廉的药物，但此时需注意不要长期、大剂量服用短效的钙离子拮抗剂，可以加用β－阻滞剂以加强疗效，减少副作用。

为了克服第一代钙离子拮抗剂的缺点，又开发了第二代药物，包括短效钙离子拮抗剂的缓释和控释剂型，通过给以往不够理想的短效药物穿上一件特殊的外衣，达到作用持续时间延长，副作用减少的目的。但患者的胃肠道功能可能影响药物的疗效，所以此类药不能掰成两半服用。

络活喜是第三代钙离子拮抗剂的代表药物，是分子本身长效的钙离子拮抗剂。它的半衰期长达35—50小时，因此不需要使用缓释或控释剂型，就可以做到每日服用一次，24小时平稳控制血压，并且它的疗效不受患者胃肠道功能和食物的影响，也可以和绝大多数药物一起服用，还可以掰成两半服用。另外，由于它的作用持续时间很长，病人偶尔漏服一次不会造成血压升高。

值得一提的是，钙剂与钙离子拮抗剂不矛盾。实际上，这两种药物虽然作用相反，但联合使用时，其作用非但不会相互抵消，而且能相互促进。

补钙是为了纠正负钙平衡，防止体内的钙代谢紊乱和骨钙丢失，同时避免钙盐异常沉积在血管、软组织内，减少动脉粥样硬化的发生。细胞膜上有专门的钙离子通道，正常情况下，细胞外的钙离子浓度远远大于细胞内的钙离子浓度，这种浓度梯度的维持主要靠的是钙离子通道。一旦细胞膜上钙离子通道调控失灵，大量钙离子就会进入细胞内，引起血管平滑肌收缩，血压就会升高，甚至会引起心绞痛、心肌梗死。钙离子拮抗剂可通过拮抗钙离子通过细胞膜进入细胞，从而减少血管的收缩。适当正确地使用钙离子拮抗剂能及时关闭钙离子通道，阻断钙离子的非正常内流。临床中常用的钙离子拮抗剂，如硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等都是治疗高血压的首选药物。由此可见，钙剂与钙离子拮抗剂均能起到保护心脑血管、预防和治疗高血压的作用，两者同服并不矛盾。

临床研究发现，老年高血压患者在服用降压药的同时，服用钙剂有助于降低血压。此外，补充钙剂能抵消高盐膳食对自发性高血压的致高血压作用，这可能与钙剂可防止血浆中去甲肾上腺素浓度的升高有关。

分类

钙离子阻滞剂有多种，1987年世界卫生组织将其分为选择性和非选择性两大类，在选择性钙离子阻滞剂中又分为：维拉帕米类、硝苯地平类和地尔硫卓类三种。而非选择性的钙离子阻滞剂不用于抗高血压治疗。1992年国际药理学联合会认为常用于抗高血压治疗的钙离子阻滞剂，选择性地作用于L－型钙离子通道，结合部位在α1亚单位，并根据其具体结合点，又将其分为四类：

双氢吡啶类

硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、拉西地平。

苯噻氮卓类

地尔硫卓等。

苯烷胺类

维拉帕米等。

三苯哌嗪类

氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。

用法

钙通道阻滞剂普通型

硝苯地平（心痛定）10毫克，3次/日。降压快速、短效。

尼莫地平（尼膜同）20毫克，2～3次/日。脑血管扩张作用比硝苯地平强，可用于蜘网膜下腔出血，脑血管痉挛，缺血性脑中风。

尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降压作用持久温和。

尼卡地平（佩尔地平）20毫克，2次/日。有选择性心血管作用，可使心脏指数升高用于高血压合并心脑病患者。

氨氯地平（洛活喜、施慧达）5毫克，1次/日。本药起作用慢，服药后7～8天才出现降压效果。

地尔硫卓（合心爽、恬尔心）30毫克，3~4次/日。

缓释型钙离子阻滞剂

利焕、益心平、拜心同

硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。

非洛地平缓释片（波依定）5～10毫克，1次/日。

拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。21%出现踝部水肿。

尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。

拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。

尼卡地平缓释片（佩尔地平缓释片）40毫克，1～2次/日。

地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。用于心率快的房颤。

维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。

控释型钙离子阻滞剂有

硝苯地平胃肠道控释片（拜心同）30～60毫克，1次/日。

硝苯地平控释片（伲福达）20毫克，2次/日。

优点疗效

高血压循证医学的大量证据表明：更有效地控制血压并使血压达标，对减少心血管病事件十分重要。因此，2004年中国高血压防治指南（实用本）指出：“降压治疗的收益主要来自降压本身，要了解各类降压药在安全性保证下的降压能力”。

与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点：

1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有助于提高高血压的治疗率和控制率。例如新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究，在随防10周后完成方案人群的血压达标率为86.97%，而治疗期间按医嘱服药者占95.6%。在HOT的国际试验中，亚洲人群的降压幅度也大于整体人群。

2、对老年患者有较好降压疗效，收缩压下降较明显。将有关老年单纯收缩期高血压的SHEP、Syst-Eur和Syst-China这3项临床试验进行荟萃分析，还发现二氢吡啶类使总死亡下降了32%、卒中发生下降了37%、心梗发生下降了25%。

3、几乎可以与每类抗高血压药联合使用而增强降压疗效。在ACC年会上公布的ASCOT-BPLA试验的初步结果表明，氨氯地平和培哚普利联合治疗，在改善临床预后方面优于既往推荐的β受体阻滞剂+利尿剂的标准治疗方案。与标准治疗方案比较，新药联合可使总死亡和总的冠脉事件平均下降14%、卒中发生下降23%、心血管死亡下降24%、新发生的糖尿病下降32%。

不良反应

双氢吡啶类的钙拮抗剂在临床上主要用于治疗高血压，常用的有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、非洛地平等。非双氢吡啶类钙拮抗剂主要用于心律失常（如维拉帕米）、和冠心病心绞痛（如硫氮卓酮）。这类药物常见的不良反应包括：

体位性低血压

并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量

心动过速

为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。

头痛、颜面潮红、多尿

为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。

便秘

为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。

胫前、踝部水肿

为钙拮抗剂治疗的常见副作用。临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状。