再灌注损伤

临床疾病

遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流（再灌注）后，组织损伤程度迅速增剧的情况。又称缺血/再灌注损伤。由此引起的临床疾病称为再灌注综合征。再灌注后有大量Ca内流，并生成大量氧自由基，是广泛组织细胞损伤的主要发病机制。临床上多种疾病如迟发性神经元坏死、不可逆性休克、心肌梗死、急性脏器功能衰竭及器官移植排斥反应等的发生、发展都与缺血、再灌注有关。多种Ca阻滞剂（如异搏定）、氧自由基清除剂（如超氧化物歧化酶、辅酶Q10等）以及中药（如丹参、茜草等）都对防治缺血、再灌注损害有一定作用。

发生机制

再灌注损伤与以下机制有关。

①能量耗竭-Ca离子内流-氧自由基形成。正常时，细胞内、外液中的Ca浓度，在多种能量－依赖泵的作用下，保持1:10000的梯度差。大部分细胞内的Ca与线粒体、内质网等结合。缺血、缺氧后，组织ATP迅速耗竭，导致Ca从线粒体和内质网中释出。恢复循环(即再灌注)后，由于能量－依赖泵的功能尚未恢复，造成大量细胞外液Ca内流。结果细胞内液中的Ca浓度迅速升高，达正常的200倍。这种情况称为钙超载，一方面直接引起心、脑、肾、肝和肺等重要器官的血管收缩，另一方面激活磷脂酶A2，使花生四烯酸从细胞膜释出，后者在脂加氧酶和环加氧酶作用下生成多种自由基中间体、血栓素及白细胞三烯等。

上述物质具有极深的生物活性;前列腺素G(PGG2)和前列腺素H2属内过氧化物，具有自由基的性质和作用;血栓素A2(TxA2)可使平滑肌收缩，血小板聚集；白细胞三烯(LT)可使冠状动脉收缩，心肌收缩力降低；LTB4是强力的白细胞趋化和聚集因子，可使炎症反应加重;过氧化氢花生四烯酸可转化为LT。前列环素虽具有拮抗TxA2的效能，但缺血、缺氧时，其生成常因血管内皮细胞损害而减少。组织细胞缺血、缺氧时细胞内黄嘌呤脱氢酶在Ca 和钙结合蛋白作用下迅速转变为黄嘌呤氧化酶。同时三磷酸腺苷 (ATP)降解为次黄嘌呤。当恢复血流（再灌注）后，进入机体的分子氧和次黄嘌呤作为黄嘌呤氧化酶的底物，反应生成尿酸及超氧化物阴离子。

②线粒体结构及功能受损：正常时，进入机体的绝大部分氧分子，在线粒体内，在细胞色素氧化酶复合物作用下，接受4个电子，还原为水（即四价还原）。只有约1～2%的O2经单价还原，接受1个电子生成O懠$。这称为呼吸链泄漏。缺血及再灌注后线粒体功能及结构明显受损，四价还原部分减少，泄漏增多，结果O懠$生成增加。

此外，缺血再灌注时，某些酶类的变化亦可增加O懠$。如缺血时还原型辅酶Ⅱ(NADPH)增加，在NADPH氧化酶作用下，使O2变为O懠$。

任何条件下的O懠$增高，若超过机体清除能力，都将在铁催化下产生羟自由基(·OH)。·OH除可使蛋白质及其他有机分子变性外，并可与细胞脂质膜的疏水部分（特别在双键部）起反应生成脂质自由基(L)：

L可与氧反应生成脂质过氧基(烷过氧基、LOO)，LOO可与其他脂质反应再生成L及LOOH（氢脂质过氧化物）。

上述反应称为一级引发作用，可以链式反应循环地进行下去。

LOOH形成后可自发地或在过渡金属离子催化下发生均裂，再次形成LOO和LO（脂质氧基）。LOO和LO又可再引起脂质过氧反应，使反应循环地进行下去。这一过程称为二级引发作用。

多价不饱和脂肪酸是生物膜的主要构成组分。因此，过氧化脂质形成过程就是对细胞的破坏，可造成膜的液体性、流动性、交联性和通透性改变；线粒体氧化磷酸化障碍；溶酶体破裂，细胞自溶。·OH和脂质自由基可以抽取核酸和蛋白质上的H，或起加成反应，形成核酸自由基和蛋白质自由基。蛋白质自由基又可与另一蛋白质起加成反应，形成二聚体、三聚体或多聚体，使蛋白质变性，酶蛋白质失去活性；此外，氧自由基还可作用于DNA，使DNA断裂；作用于糖分子，导致糖代谢紊乱和细胞受体功能紊乱。脂质过氧化物可分解为醛(如丙二醛)，它是双功能基化合物，能与蛋白质、核酸、脑磷脂等含氨基化合物起反应，使之发生交联、丧失功能；亦可使某些含疏基的酶失活，最终导致细胞功能衰竭或死亡。

有关疾病

早已证实许多与缺血有关的疾病，其临床症征往往于血管再通、恢复血循环后恶化或发生不可逆性细胞死亡。如心肺复苏后的脑无再流现象及继而发生的脑死亡；急性心肌梗死溶栓后的严重心律紊乱等，经研究均与再灌注损伤有关。临床及实验研究证实再灌注损伤与下列疾病的发病机制有关：脑梗塞、急性心肌梗死、心肺复苏术后脑无再流现象、应激性溃疡、胰腺炎、烧伤、离体器官的保存和移植、肠缺血、坏死性小肠结肠炎、间歇性跛行、急性肾小管坏死、休克后肝功能衰竭及多系统器官功能衰竭等。

防治原则

①防止再灌注或组织器官血流的明显减少：缺血期应尽量减少组织氧耗（如降低温度）;再灌注前使用Ca阻断剂，再灌注开始时应用清除氧自由基的药物。此外，应特别注意防止组织器官严重缺血造成的“再灌注”损伤：组织严重缺血时，细胞缺氧，但Ca的浓度不低，结果仍会发生能量－依赖泵的功能降低及Ca内流，并导致氧自由基形成。研究已证明心肺复苏时，若按压效果不理想，心输出量过低，则中枢神经系统损害的程度较血流完全停止者更为严重。因此，应尽量缩短及减轻组织缺血时间及程度。

②应用清除氧自由基的酶类：清除氧自由基的酶包括过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。其中 CAT和GSH-PX不直接清除氧自由基，而是清除氧自由基的前体或脂质过氧化物。此外，在谷胱甘肽还原酶作用下，还原型辅酶Ⅱ可使氧化型谷胱甘肽变成还原型谷胱甘肽，而重新发挥作用。仅有少量SOD应用的报道。

③维生素C和维生素E：维生素E又称α 生育酚，主要存在于细胞膜、线粒体膜和内质网膜中。具有酚性羟基，可将其活泼的氢原子给予自由基，使之变为稳定分子。本身最终变为α－生育醌。在此过程中一个α－生育酚分子可清除2个自由基。维生素C除可直接清除自由基外，还可使α－生育醌恢复维生素E原型，继续发挥其清除自由基的作用。故只要有足够量的维生素C 就可以使浓度的维生素E持续发挥作用。

④辅酶Q10：一种抗氧化剂和膜稳定剂，是线粒体呼吸链中的电子转移过程中的电子携带物。具有清除脂质过氧化产生的自由基、防止缺血期线粒体损伤及维持心肌钙离子通道完整等多种作用。已用于心绞痛、冠状动脉溶栓治疗时的心肌保护及心律紊乱等多种与缺血、再灌注性损害有关的疾病。

⑤去铁胺:Fe在·OH形成中是必不可少的催化剂，而·OH 又是与膜脂质反应生成酯质过氧化物导致细胞损伤的氧自由基。因此，减少Fe即可防止或减轻细胞损害。去铁胺可与铁离子螯合，生成络合物，降低Fe离子浓度，从而减少·OH的生成。

⑥甘露醇、别嘌呤醇、葡萄糖、硫酸镁以及中药茜草、灯盏花等均具有清除自由基的作用。

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