再生性障碍性贫血

疾病症状

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，是一种骨髓造血组减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞减少的综合病征。临床上常表现为较严重的贫血、出血和感染。原发性再障中男性多于女性，青年多于老年。根据疾病变化速度和病情轻重，结合血象和骨髓象可将再障分为急性型和慢性型。若有致病原因如药物、化学品、辐射、感染为继发性。

诊断标准

国内诊断标准

根据1987年第四届全国再障学术会议对本病的诊断标准为：

（1）全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。

（2）一般无肝脾肿大。

（3）骨髓至少1个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。

能除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

（4）一般来说抗贫血药物治疗无效。

根据上述标准诊断为再障后，再进一步分析为急性再障还是慢性再障。

（1）急性再障（亦称重型再障I型）的诊断

1）临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。

2）血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项：

①网织红细胞<1%，绝对值<15×10⁹/L。

②白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L。

③血小板<20×10⁹/L。

3）骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。淋巴细胞百分率增多。

骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

（2）慢性再障的诊断标准：

1）临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。

2）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

3）骨髓象：3系或2系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红比例升高，巨核细胞明显减少。

骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。

病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障Ⅱ型。

国外诊断标准

国外常用的是1979年Camitta所提出的标准，一直延用至今。Camitta将再障分为重型与轻型。

（1）重型再障诊断标准

1）骨髓细胞增生程度<正常的25%；如<正常的50%，则造血细胞应<30%。

2）血象：须具备下列三项中的两项：中性粒细胞<0.5×10⁹/L；网织红细胞<1%或绝对值<4×10⁹/L；血小板<20×10⁹/L。若中性粒细胞<0.2×10⁹/L为极重型。

（2）轻型再障诊断标准

1）骨髓增生减低。

2）全血细胞减少。

3.鉴别诊断

（1）骨髓增生异常综合征（MDS）：临床以贫血为主，或同时有出血及反复感染体征，周围血象可以呈全血细胞减少，骨髓象呈增生明显活跃，三系有病态造血现象。

（2）阵发性血红蛋白尿（PNH）：临床上常有反复发作的血红蛋白尿（酱油色尿）及黄疸、脾大。酸溶血试验（Ham试验）、糖水试验及尿含铁血黄素试验（Rous试验）均为阳性。

治疗方案

一般治疗

避免诱发因素，勿用抑制骨髓的药物，不用非甾体类抗炎药。重型病人加强隔离，注意皮肤、口腔、外阴卫生，感染时加强抗炎治疗；血红蛋白<60～70g/L，有心肺功能不全的病人可考虑输红细胞悬液；有严重出血时输血小板悬液。

药物治疗

（1）雄激素：大剂量雄激素可以刺激骨髓造血，为治疗慢性再障首选药物，其发生疗效时间常在服药2-3月后。目前常用的品种及剂量如下，可任选一种。

丙酸睾丸酮 50～100mg/d，肌内注射，6月以上；司坦唑（康力龙）2～4mg，每天3次，1～2年；大力补（17-去氢甲基睾丸酮）15～30mg/d，6月以上；安雄40～80mg，每天3次；达那唑0.4～0.8/d，6月以上。

合成雄激素的副作用主要是肝损害和水钠潴留，儿童则有骨骼成熟加速，须和肾上腺皮质激素合用。通常康力龙等口服药物的肝毒性较丙睾大，而雄性化作用较后者轻。雄激素副作用为可逆性，随药物减量或停用可减轻和消失，未发现有晚期并发症。

（2）免疫抑制剂可能通过细胞毒性免疫抑制作用，去除抑制性T淋巴细胞抑制骨髓造血的作用及通过免疫刺激促进生长因子的合成释放，促进造血干细胞增殖。其已成为再障尤其急性再障的主要治疗措施之一。应用时需要注意保护性隔离和支持疗法。

1）抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：目前是一些不适合作造血干细胞移植治疗的急性再障患者的主要治疗措施。兔ALG（或ATG）5～10mg/(kgod)，猪ALG（或ATG）15～20mg/(kgod)，马ALG（或ATG）5～40mg/(kgod)，加氢化可的松100～200mg，掺入生理盐水或5%葡萄糖500ml，静脉滴注，疗程4～10天。无明显疗效或复发病人可使用第二疗程，但须更换另外动物的制剂。ALG/ATG治疗的副作用有血小板减少引起的出血加重，过敏反应和血清病。血小板减少应及时输注血小板悬液。部分患者可能在数年后发生晚期并发症，如PNH、MDS、AML等。

2）环孢素A（CSA）：通过调整再障失衡的T淋巴细胞亚群比例，抑制T细胞表达白细胞介素-2（IL-2）受体并抑制其生成IL-2和γ干扰素，从而促进造血干、祖细胞生长。一般剂量为3～10mg/(kgod)，分2～3次口服，或调整剂量使血浓度在200～400μg/L。至少用药2个月，小剂量长期维持对减少复发有利。常见副作用有多毛，齿龈增生，乏力、震颤，高血压及肝肾功能损害。及时减量或停用可减轻和消除上述反应。

3）大剂量甲泼尼龙（HD-MP）：20～30mg/(kgod)，共3天，以后每隔4天减半量直至1mg/(kgod)，30天后根据病情决定维持量。副作用主要为诱发或加重感染，引起骨质疏松或股骨头无菌性坏死，激发或加重糖尿病和消化道溃疡、高血压、低血钾。

4）大剂量环磷酰胺（HD-CTX）：45mg/(kgod)，静脉输注，共4日。大量输液和合并使用美斯钠（巯乙磺酸钠，Mesna），可预防出血性膀胱炎。用药后中性粒细胞和血小板较低，需注意输注血小板及预防感染。（3）造血干细胞移植对于年龄小于45岁，尤其是小于25岁的年青急性再障病人。如有HLA匹配的相关供髓者，应积极争取做干细胞移植。做前应尽量避免输血，必须输血时，血制品要经过20～40Gy（2000～4000rad）照射，输血次数要少于20次。

（4）中医中药：多用补肾中药，再根据出血发热而加减。五期疗法创始人认为，骨髓移植、脾切除等只能控制和维持再障的病情，而不能根治；血细胞的生成主要是依靠五脏六腑吸收食物的精华而生成；中医药可以减少和代替激素及输血，最终治愈再障。

（5）造血细胞生长因子粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF），150～300μg/d，皮下注射，每天1～2次。长期使用（6个月以上），可望得到造血功能恢复，常见副作用有发热，皮疹，少见有骨痛，恶心，水肿。如血红蛋白上升，需及时补充铁剂。

（6）改善骨髓微环境药物：此类药物可能通过兴奋神经、调节骨髓血流，改善骨髓微环境而发挥作用，常用于慢性再障。如一叶秋碱 8～24mg/d，肌内注射，6月以上，副作用有手足麻木，肌肉轻度震颤。硝酸士的宁 2～6mg/周，肌内注射，20天为一疗程，休息数日，再开始用药，或每周肌注5天，休息2天，周而复始。注射剂量为每天1、2、3、3、4mg逐日增加剂量。疗程1月至16月。有肝肾功能不全、高血压、癫痫、甲状腺功能亢进症病史者忌用。

（7）脾切除：用于慢性再障，有效率50%左右。部分患者切脾后血象改善不多，但术后出血症状减轻或消失。手术适应证：髂骨骨髓增生活跃，红系增生活跃，网织红细胞>2%；出血较重，各种内科治疗方法失败且危及生命时，手术的死亡率<4%。

（8）联合用药：应用不同作用机制的药物，能产生协同作用，不但可相应减少一些药物剂量，减轻毒副作用，而且有助于提高疗效。急性再障常见的联合方法有ALG/ATG（通常合并使用常规剂量甲泼尼龙）加环孢素A加雄激素，或ALG/ATG加环孢素A加造血细胞生长因子。对慢性再障，多采用环孢素A加雄激素或SSLP方案（康力龙6～12mg/d；一叶秋碱8～16mg/d，肌肉注射；左旋咪唑150mg/d，每周连服3天；强的松30mg/d，服4天停3天；连续应用6个月以上）。

其他治疗

微量元素

氯化钴

钴能抑制细胞酶，使细胞缺氧，从而刺激肾脏增加红细胞生成素的产生。80～120mg/d，3月以上。

左旋咪唑

可能通过增强辅助T细胞功能，调节细胞免疫。50mg 每天3次，每周服3天，共2月～2年。

肾上腺皮质激素

有助止血作用，可使出血减少，但对内脏出血无效。泼尼松 20～30mg/d，疗程数月。

疗效标准

国内疗效标准

（1）基本治愈：贫血和出血症状消失。血红蛋白男达120g/L、女达100g/L，白细胞达4×109/L，血小板达80×109/L，随访1年以上未复发。

（2）缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男达120g/L、女达100g/L，白细胞达3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。