酮康唑

有机化合物

酮康唑，化学名称为顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪，分子式为C26H28Cl2N4O4，是一种咪唑类广谱抗真菌药。

物化性质

外观与性状：白色至灰白色结晶粉末

密度：1.38g/cm3

熔点：146°C

沸点：753.4℃ at 760 mmHg

闪点：409.4℃

折射率：-10.5° (C=0.4, CHCl3)

溶解性：不溶于水

稳定性：在正常储存和操作条件下在密闭容器中室温稳定

储存条件：库房通风低温干燥，与食品原料分开存放

安全信息

符号： GHS06 GHS08 GHS09

信号词：危险

危害声明：H301; H360F; H373; H410

警示性声明：P201; P273; P301 + P310; P308 + P313; P501

包装等级：III

危险类别：6.1(b)

海关编码：2933990090

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危险类别码：R25

安全说明：S36-S45

RTECS号：TK7912300

危险品标志：T

编号系统

CAS号：65277-42-1

MDL号：MFCD00058579

EINECS号：265-667-4

RTECS号：TK7912300

PubChem号：24278176

毒理学数据

小鼠、大鼠、豚鼠、狗LD50（mg/kg）：44、86、28、49静脉注射；

702，227，202，700经口。

生态学数据

通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。

分子结构数据

摩尔折射率：139.11

摩尔体积（cm3/mol）：384.9

等张比容（90.2K）：1034.5

表面张力（dyne/cm）：52.1

极化率（10-24cm3）：55.15

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：4.3

氢键供体数量：0

氢键受体数量：8

可旋转化学键数量：7

拓扑分子极性表面积（TPSA）：69.1

重原子数量：36

表面电荷：0

复杂度：736

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：2

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

性质与稳定性

远离氧化物。

贮存方法

存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。2-8℃保存。

生产方法

将2.4份1-乙酰基-4-(4-羟基苯)哌嗪、0.4份78%氢化钠、75份硫酸二甲酯、22.5份苯的混合物在40℃搅拌1h，然后加入4.2份2-(2,4-二氯苯)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基甲基甲磺酸盐，在100℃搅拌过夜。反应生成物经后处理得到3.2份酮康唑。

将1-乙酰基4-4-(4-羟基苯)哌嗪、氰化钠、硫酸二甲酯及苯的混合物在40℃搅拌1h，然后加入2-(2,4-二氯苯)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基甲基甲磺酸盐，在100℃搅拌一定时间。反应生成物经后处理，即得酮康唑。

药品用途

酮康唑为咪唑类抗真菌药，其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。酮康唑可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。

药典标准

来源含量

本品为(±)-顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑-1-甲基)-1,3-二氧戊-4-环基]甲氧基]苯基]哌嗪。按干燥品计算，含C26H28Cl2N4O4不得少于99.0%。

性状

本品为类白色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为147～151℃。

旋光度

取本品，精密称定，加二氯甲烷溶解并定量稀释制成每1mL中约含100mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），旋光度应为-0.1°至+0.1°。

鉴别

取本品约10mg，加0.1mol/L盐酸溶液5mL，使溶解，加碘化铋钾试液数滴，即生成橙红色沉淀。

取本品约60mg，置100mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液10mL溶解，用水稀释至刻度，摇匀，取适量，用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1mL中含15μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在221nm与269nm的波长处有最大吸收，在276nm的波长处有一肩峰。

本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》677图）一致。

检查

三氯甲烷溶液的澄清度与颜色

取本品0.30g，加三氯甲烷10mL溶解后，溶液应澄清；如显色，与橙黄色5号标准比色液（2010年版药典二部附录ⅨA第一法）比较，不得更深。

有关物质

取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用甲醇定量稀释制成每1mL中含0.05mg的溶液，作为对照溶液；另取酮康唑对照品、盐酸洛哌丁胺对照品各5mg，置同一100mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（BDS，或效能相当色谱柱）；检测波长为220nm；以0.34%硫酸氢四丁基铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。取系统适用性试验溶液10μL，注入液相色谱仪，酮康唑峰的保留时间约为6分钟，酮康唑峰与盐酸洛哌丁胺峰的分离度应大于15。取对照溶液10μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。

干燥失重

取本品，在105℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录ⅧL）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40mL溶解后，照电位滴定法（2010年版药典二部附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于26.57mg的C26H28Cl2N4O4。

类别

抗真菌药。

制剂

酮康唑片

酮康唑乳膏

酮康唑洗剂

酮康唑胶囊

复方酮康唑乳膏

药物说明

药理作用

该品属咪唑类抗真菌药。对皮真菌、酵母菌（念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属）、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；除虫霉目外，该品对曲霉菌、申可孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉菌属的作用较弱。该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。

药代动力学

该品在胃酸内溶解易吸收，胃酸酸度降低时，可使吸收减少。吸收后在体内广泛分布，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、腱、皮肤软组织、粪等。对血-脑脊液屏障穿透性差，大多数情况下，脑脊液中药物浓度低于1mg/L。本品可穿过血-胎盘屏障。血清蛋白结合率为90%以上。单次口服该品200mg和400mg后，血药浓度峰浓度（cmax）分别为3.6mg/L±1.65mg/L和6.5mg/L±1.44mg/L。达峰时间（tmax）为1～4小时。该品进餐后服用的生物利用度约为75%。血消除半衰期（t1/2）为6.5～9小时。部分药物在肝内代谢为数种无活性的代谢产物。主要由胆汁排泄，由肾排出仅占给药量的13%，其中有2%～4%以原形自尿中排出。

适应症

全身真菌感染，如全身念珠菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病。

由皮真菌和（或）酵母菌引起的皮肤、毛发和指（趾）的感染（皮真菌病、甲癣、念珠菌性甲周炎、花斑癣、头皮糠疹癣性毛囊炎及慢性皮肤粘膜念珠菌病等），当局部治疗无效或由于感染部位、面积及深度等因素无法用药时，可用该品治疗。

应用局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病。

用于预防治疗因免疫机能降低（遗传性及由疾病或药物引起）而易发真菌感染的患者。

用法用量

一般感染的用量：1日200mg，顿服，在餐间服用吸收最好。直至症状消失，微生物培养结果阴性为止。通常疗程：真菌性口炎10日；皮肤和毛发真菌病1～2个月；曲菌病和全身白色念珠菌病1～2个月；类球孢子菌病和组织胞浆菌病2～6个月；球孢子菌病、甲癣和慢性粘膜皮肤白色念珠菌病可长达6～12个月。当疗效不好时也可加倍量，即1日400mg，顿服：阴道白色念珠菌病：1次400mg，1日2次，连用5日。儿童用量：1～4岁每日50mg；5～12岁每日100mg。前列腺癌：1日量为800～1200mg。

药物相互作用

该品禁止与阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用时由于抑制细胞色素P-450代谢，致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血药浓度升高，可导致心律紊乱甚至死亡。

该品与酒精和肝毒性药物合用时，可使发生肝毒性的机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者应用此两类药物时尤应给予严密监护，并应避免酒精类饮料。

抗凝药、华法林香豆素或茚满二酮衍生物与该品合用时作用可增强，导致凝血酶原时间延长，故对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，并且应调整剂量。

该品可使环孢素的血药浓度增高，并可能使肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及对血药浓度进行监测的情况下，才考虑此两类药物的联合应用。

该品与制酸药、抗胆碱能药、镇静药、组胺H2受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用，可使该品的吸收明显减少，因此应避免合用。如需合用，则至少间隔2小时以上分别服用。

该品与利福平、异烟肼合用时，血药浓度降低，可导致治疗失败或疾病复发。

苯妥因与该品合用时，可使苯妥因的代谢缓慢，致使其血药浓度明显升高，同时尚可使该品的血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察其反应。

去羟肌苷（didanosine,DDI）中所含缓冲剂可使消化道pH升高，而该品以酸性环境中吸收为佳，故合用时可影响该品的吸收。必须合用时需间隔2小时以上。

该品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。

酮康唑可影响布地奈德的体内代谢，在推荐剂量下无明显临床意义。

禁忌

急慢性肝病患者、有肝病史者、对该品过敏者禁用。

药物过量

如过量服用，应采取碳酸钠洗胃和支持疗法等措施。

不良反应

肝毒性：该品可引起血清氨基转移酶（AST、ALT）升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，发生率约为0.01%，临床表现为黄疸、尿色深、粪色白、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例；儿童中亦有肝炎病例发生。

胃肠道反应：如恶心、呕吐及纳差等较为常见。

按一日1次，一次0.2g的剂量服用时，可能出现血浆睾酮浓度的暂时减少，一般在服药后24小时内恢复正常。按此剂量进行长期治疗时，睾酮量与对照组差别不大。

治疗剂量超过一日0.2g或0.4g，在极少数情况下可能出现可逆性男性乳房发育及精液缺乏。

其他：尚可发生药疹、瘙痒、头晕、头痛、腹痛、嗜睡、畏光、感觉异常、白细胞和血小板减少症、贫血、脱发、过敏反应及一过性血清氨基转移酶轻度升高。

注意事项

下列情况应慎用：胃酸缺乏（可能引起该品的吸收明显减少）；酒精中毒（该品可致肝毒性）。

在治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状，然而，如果血清氨基转移酶值持续升高（即使是轻度升高）或加剧，或同时伴有肝毒性症状时均应立即中止该品的治疗。

由于该品对血-脑脊液屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎。

由于该品对曲霉、毛霉或足分支菌的抗菌作用差，故不推荐用于上述真菌感染。

对实验室检查指标的干扰：由于该品可导致血清氨基转移酶升高，因此也可引起血胆红素升高。

50岁以上的妇女对该品的耐受性差。

曾服用灰黄霉素及同时服用对肝脏有损害药物的患者，应注意肝损害反应，如常见的倦怠伴有发热和黄疸等症状。用灰黄霉素治疗的患者，开始用该品前最好停止服用灰黄霉素一个月。

对于一日服用该品0.4g以上（含0.4g）剂量的健康受试者，发现该品可降低可的松对促皮质激素刺激的反应。因此对肾上腺功能不全及长时间处于应激（如大手术等）状态的患者，应监测其肾上腺功能。

服药期间禁止服用酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。

该品可与食物同时服用，以促进该品的吸收并减少恶心、呕吐反应。

该品可引起光敏反映，故服用期间宜避免过长暴露于明亮光照下，可配戴有色眼镜。

治疗念珠菌病疗程至少2周，治疗需持续至病原检查感染消失。慢性皮肤粘膜念珠菌病通常需长期维持治疗。其他系统真菌感染的疗程需6个月或更长。

该品用以治疗肾功能损害患者时，一般不需减量，因为仅有小量药物以原形自肾排出。由于该品可致肝毒性发生，故已有肝损害的患者应禁止使用该品，如确有指征应用时，则需谨慎并减量服用。

由于该品对某些肝氧化酶有一定抑制作用，故可延缓依赖此酶系代谢的药物的消除，使血药浓度升高，加重不良反应。

偶有病例报道该品对饮酒者有戒酒样作用，表现为潮红、皮疹、外周水肿、恶心和头痛等，一般可在数小时内消失。

同时应用西咪替丁或呋喃硫胺，至少应口服该品2小时后再服用上述药物。

特殊人群

孕妇及哺乳期妇女用药

该品可透过胎盘，动物实验证实该品可致畸，如发生大鼠的并指（剂量为80mg/kg）、少指（趾）及难产等。美国FDA资料表明，该药在孕妇中应用属C类，即动物实验研究有毒性，对人类研究缺乏充足的资料，因此虽然在人类中尚未证实有问题存在，孕妇仍应禁用该品。

该品可分泌至乳汁中。在人类中应用该品尚未证实有问题存在，但由于该品可使新生儿发生核黄疸的可能性增加，故哺乳期妇女应用须权衡利弊或服用该品时暂停哺乳。

儿童用药

该品在小儿中的应用缺乏系统的研究资料，2岁以下小儿的应用缺乏资料，因此2岁以下小儿禁用该品；2岁以上小儿慎用，如确有指征应用时，必须权衡利弊。

贮藏

密闭，在阴凉干燥处保存。

社会事件

2013年12月25日，《关于西安杨森制药有限公司撤销酮康唑片（里素劳）药品文号的申请》（陕食药监办函〔2013〕159号）收悉。根据《药品注册管理办法》的有关规定，同意注销西安杨森制药有限公司的酮康唑片（里素劳）的药品批准证明文件及批准文号（国药准字H10930212）。

2015年6月25日，根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，决定自即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。已上市销售的酮康唑口服制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2015年7月30日前全部完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。逾期未召回的，一经发现，将依法严肃处理。

根据《中华人民共和国药品管理法》第四十二条规定，经国家食品药品监督管理总局组织再评价，认为酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，决定自即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。已上市销售的酮康唑口服制剂由生产企业负责召回，召回工作应于2015年7月30日前全部完成，召回产品在企业所在地食品药品监督管理部门监督下销毁。

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