拮抗剂

阻断该受体激动剂介导的作用的液体

拮抗剂（antagonist）与受体结合后本身不引起生物学效应，但阻断该受体激动剂介导的作用。根据是否可逆性地与结合到受体的激动剂发生竞争，拮抗剂可以分为两类。

分类

从区别竞争性拮抗和非竞争性拮抗角度看，竞争性拮抗剂的效应可以被增加激动剂浓度所对抗，而非竞争性拮抗剂的效应不能被增加激动剂对抗；竞争性拮抗剂能提高ED50值，而非竞争性拮抗剂不能。

竞争性拮抗剂

药物与受体有亲和力但不产生受体激动效应，可以阻止激动剂与该受体的结合。在激动剂浓度固定时，提高可逆性竞争性拮抗剂的浓度可以逐渐抑制激动剂产生的反应。在达到一个高浓度时，拮抗剂可以完全阻止反应的发生。反之，足够高浓度的激动剂能够移去一定浓度的拮抗剂的作用，仍然可以达到最大效应Emax。因为拮抗作用是竞争性的，拮抗剂的存在使得激动剂要达到一个特定的反应高度时，需要提高浓度，这就使激动剂浓度-效应曲线平行右移。还有一些拮抗剂除了具有阻止激动剂与受体的结合以外，还能够抑制受体的固有活性。从治疗学角度看，这种竞争性拮抗具有的意义为：①竞争性拮抗剂的抑制程度依赖于拮抗剂的浓度。根据进入体内的药物浓度调节用药量，对产生需要的治疗效应是有意义的。②对一种拮抗剂的临床反应取决于与受体结合的激动剂的浓度。

非竞争性拮抗剂

结合到受体蛋白上与激动剂结合位点不同的部位，阻止激动剂引起受体激动的药物。在量效关系曲线图上，非竞争性拮抗通常降低反应曲线的坡度和高度，也引起一定程度的反应曲线右移。能够结合到受体蛋白有别于激动剂结合部位的药物，通常被称为变构调节剂。变构调节剂能够改变受体功能，但不激动受体，苯二氮卓类药物是一个典型例子。

药例

M受体拮抗剂：东莨菪碱

该药是一种颠茄类生物碱，与阿托品相比，其对中枢神经系统的作用更强，持续时间更久。治疗剂量时即可致中枢神经系统抑制，具有明显的镇静作用，表现为困倦、遗忘、疲乏、快速动眼睡眠相缩短，但在大剂量时却又产生兴奋作用。此外尚有欣快作用，因此易造成药物滥用。此药主要用于麻醉前给药，不但能抑制腺体分泌，而且能抑制CNS，因此优于阿托品。另外，本晶可阻断短期记忆，该遗忘效应也常被用于麻醉过程中。该药亦可用于治疗晕动病，其机制可能与其抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能及胃肠道蠕动有关，可与苯海拉明合用以增加疗效。用于晕动病时，预防性给药要比病情发作后应用更有效。常用于晕船晕车，也用于妊娠或放射病所致的呕吐。此药还有中枢抗胆碱作用，对帕金森病也有一定疗效，可改善其震颤、流涎和肌肉强直等症状。对外周的作用与阿托品相似，仅在作用强度上有所差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳和调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管系统的作用较弱。不良反应与禁忌证与阿托品相似。

N受体拮抗剂：琥珀胆碱

由琥珀酸和两分子胆碱组成，在碱性溶液中容易破坏，如与硫喷妥钠混合，活性很快下降。

【药动学】此药进入血液后，迅速被血液和肝脏中的假性胆碱酯酶水解，产生琥珀单胆碱和胆碱，前者又被同一酶水解成胆碱和琥珀酸，肌松作用消失。琥珀单胆碱也具有肌松活性，但仅为琥珀胆碱的1/50。由于代谢快速和体内分布均匀，仅约10%-15%的给药量到达神经肌肉接头处。约2%以原形经肾排泄，其余均以降解产物的形式随尿排出。其能抑制假性胆碱酯酶，故能加强和延长琥珀胆碱的肌松作用。

【药理作用】骨骼肌松弛作用快而短暂，易于控制。一次静脉注射10-30mg后，20秒钟即可见不协调的肌束颤动。1分钟后即转为松弛，2分钟达高峰，5分钟作用消失。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、四肢和腹部，以颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，对呼吸肌作用最弱，但对喉头和气管平滑肌作用较强。

【临床应用】本品的骨骼肌松弛作用快而短暂，静脉注射给药适用于气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作。也可静脉给药用作全麻的辅助药，减少全麻药用量，在较浅麻醉下骨骼肌完全松弛，可顺利进行较长时间手术。该药可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠进行静脉麻醉以后，再给予琥珀胆碱。另外该药也可用于电休克治疗中。由于该药的个体差异大，故需按效应调节给药速度，以获得满意的效果。

【不良反应】

（1）窒息或呼吸暂停：本品过量易引起呼吸肌麻痹，遗传性胆碱酯酶缺乏或酶异常可以导致膈肌麻痹而出现呼吸暂停，故必须备有人工呼吸机。

（2）肌束颤动：本品产生肌松作用前可致短暂肌束颤动，后者损伤肌梭，可致肌肉酸痛，一般3-5日可自愈。

（3）血钾升高：本品使骨骼肌细胞持久除极化时，从细胞内释放出大量的K，以致血钾升高。

（4）发热：当氟烷作为一种麻醉药使用时，同时应用琥珀胆碱，在常染色体异常的遗传易感人群偶尔可致恶性高热。常为麻醉的主要死因之一。一旦发生，须采取紧急措施，给患者快速降温、给氧、纠正酸中毒、抗组胺药物治疗等，并同时给予丹曲林，阻滞肌肉细胞肌质网钙离子的释放，从而减少热量生成并使肌肉松弛。

（5）眼压升高：该药可以使眼外骨骼肌短暂收缩，引起眼压升高，故禁用于青光眼、白内障晶状体摘除术。

（6）其他：此药尚有增加腺体分泌，促进组胺释放等作用。

【禁忌证】本药可引起强烈的窒息感，因此对清醒患者禁用。可先用硫喷妥钠麻醉后，再给该药。因易致高钾，故对血钾较高者如烧伤、广泛软组织损伤、偏瘫、脑血管意外、恶性肿瘤和肾功能不全患者慎用。本品能使眼外肌收缩脉络膜血管舒张，导致眼压升高，青光眼和白内障晶体摘除患者禁用。有遗传性胆碱酯酶缺陷、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱患者均慎用。

【药物相互作用】本品在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酯活性的药物都可使其作用增强，如胆碱酯酶抑制剂，环磷酰胺、氮芥等抗肿瘤药，普鲁卡因等局麻药。有的氨基糖苷类抗生素如卡那霉素及多黏菌素B也有肌肉松弛作用，与本品合用时，易致呼吸麻痹，应注意。

选择性α1受体拮抗剂：哌唑嗪

为人工合成品，选择性拮抗α1受体。

【药动学】口服生物利用度约50%-70%，1-3小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率高，仅约5%以游离形式存在。大部分药物在肝代谢，仅5%-11%以原形经肾排出。t1/2约2-3小时，药物作用时间持续4-6小时。

【药理作用】阻断小动脉和静脉上的α1受体，使血管扩张，外周阻力下降，回心血量减少。在治疗剂量不拮抗α2受体，故不促进NA释放，降压同时，对心率影响较小。此外，尚可松弛由α1受体介导的膀胱颈部、前列腺囊和前列腺尿道的平滑肌收缩，可改善良性前列腺增生出现的排尿困难，膀胱底部α1受体较少，故对膀胱收缩影响较小。研究表明，α1A受体主要存在于前列腺，可能是控制前列腺平滑肌最重要的α1受体亚型。

【临床应用】主要用于治疗高血压和良性前列腺增生患者，可改善前列腺增生引起的尿道阻塞，排尿困难等症状。因能降低心脏前、后负荷，也可用于抗慢性心功能不全。

【不良反应】首次用药可致严重低血压、晕厥、心悸等，称为“首剂效应”，多在首次用药30-90分钟发生。对伴有肝、肾功能不良及老年患者更需谨慎。与利尿药或其他抗高血压药合用，可加剧本药的降压效果。其他不良反应有眩晕、嗜睡、头痛、乏力等，减量或持续用药，上述症状可减轻。

非选择性的β受体拮抗剂：普萘洛尔

普萘洛尔是等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋体对β受体有拮抗作用。脂溶性高，口服超过90%被吸收，但首过消除率60%-70%，生物利用度较低，仅约30%。到达体循环的药量个体差异大，血药浓度差异可达25倍。普萘洛尔易通过血脑屏障。血浆蛋白结合率高，约93%。主要经肝代谢，代谢产物4-羟普萘洛尔仍具有β受体拮抗作用。血浆t1/2约2-5小时。临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。普萘洛尔对β受体拮抗作用较强，但对β1、β2受体选择性很低，无内在拟交感活性，有膜稳定作用。临床主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等，还可治疗焦虑症、肌震颤、肝硬化导致的上消化道出血和预防偏头痛。

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