阿片肽

免疫系统中重要的调节因子

阿片肽（opioid peptides）是免疫系统中重要的调节因子，它几乎作用于所有的免疫活性细胞，对不同亚类的细胞作用不尽相同。它们的释放受应激的影响，而应激影响免疫反应，提示阿片肽可能是应激引起免疫调节的介质。普遍认为免疫系统失常是银屑病的重要发病环节，情绪应激可引发和加重银屑病。最近一些研究资料表明，阿片肽与银屑病发病机制密切相关。

简介

阿片肽是免疫系统中重要的调节因子，它们的释放受应激的影响，提示阿片肽可能是应激引起的免疫调节的介质。

阿片肽是一种存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，于1970年代初期在中枢神经系统发现。1974年，英国人从猪脑组织中分离得到两种5肽,用生物学分析法证明这两种小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，于是命名为脑啡肽，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽（endogeneous opioid peptide），简称EOP。1976年plotnikoff等首先研究发现脑啡肽可能调节与神经网络相关的情绪、烦恼、听源性癫痫等，而且它的神经调节作用在应激引起的免疫系统改变中也起同样作用。1979年，wybran等首先证实met-脑啡肽样和吗啡样受体存在于血淋巴细胞上，hazun等证实人淋巴受体母细胞株上有β-内啡肽。这两个发现进一步推动了人们对阿片肽、应激和免疫系统三者之间的关系研究。

阿片肽作为一种神经激素，共分三大类：内啡肽、脑啡肽、强啡肽，它们的作用常被纳络酮（阿片受体拮抗剂）逆转或抑制。①脑啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。②内啡肽。研究证明,β促脂素(β-LPH)的第61～91位是一个独立的多肽,具有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个31个氨基酸的多肽就是β-内啡肽(β-EP)。③强啡肽和新啡肽。分别为13肽和15肽,它们氨基端的头5个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是已知的活力最强的EOP,它的生物活性比亮啡肽大700倍。

和中枢神经系统一样，外周阿片受体主要有μ、δ、κ受体，其中以μ受体作用最突出，δ受体其次。外周阿片受体分布于心、肾、肾上腺、胃肠组织等，在皮肤真皮浅层游离的感觉神经末梢有μ受体的广泛分布。阿片肽受体是7次跨膜、g蛋白偶联受体。钾离子通道可能参与了阿片肽信息传递过程。最近的研究发现免疫系统细胞不但膜上有阿片样受体，还能释放阿片肽。周围神经系统可能也产生阿片肽。外周炎性细胞中含量最多的为β-内啡肽，其次为脑啡肽，而强啡肽含量较少。药物学技术已证明，在某种程度上免疫细胞上的阿片样结合位点具有可饱和性和高亲和力[1]。许多研究结果表明，因阿片肽浓度的不同及机体免疫状态的差别，阿片肽可能增强或抑制免疫功能，亦即双向调节功能，但其具体机理尚不明确，有待于进一步探讨研究。

分布

脑啡肽在体内分布很广,以神经系统为主,肾上腺髓质、胃肠道及胰腺等也有分布。在中枢神经系统，以纹状体、下丘脑和缰核的含量最高，尤其是纹状体的苍白球、下丘脑的视前区，那里有很多生成脑啡肽的神经细胞，这些神经细胞周围的神经纤维中亦含很高浓度的脑啡肽。浓度稍低的是中央导水管旁灰质和脑干，那里也有分泌细胞。大脑皮质、小脑的广泛区域脑啡肽的含量较低，那里主要存在着含脑啡肽的神经纤维。脊髓胶质、交感神经节细胞、胃肠道粘膜下的神经细胞以及肾上腺髓质细胞也可以合成脑啡肽。脑啡肽的生成与很多多肽激素相似，先合成一个大分子的前体分子，经蛋白酶的作用逐步成熟，生成有生物活性的脑啡肽。脑啡肽的生成特点是一分子的前体中常含有几分子的甲啡肽和亮啡肽。

内啡肽的分布没有脑啡肽那样广。主要分布在垂体前叶、中叶以及下丘脑的弓状核细胞。弓状核神经细胞发出的神经纤维可以伸展到下丘脑的其他部分、丘脑、前连合附近等。内啡肽和脑啡肽来自不同的前体。内啡肽是和促肾上腺皮质激素(ACTH)一起生成的。它们由相同的细胞生成，来自同一前体分子。包含内啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的结构，所以命名为 pro-opio-melano-cortin,简称POMC，意思是内啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。

强啡肽类在垂体后叶和黑质中的浓度最高，它们的生物合成方式尚无详细研究。

外周血及脑脊液中的阿片肽主要有两种：

β- 内啡肽　用特异和灵敏度高的放射免疫测定法，可以检测到血浆中存在β-内啡肽，而且β-内啡肽的水平与它的相关肽ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同样存在着昼夜节律性变化；低血糖、静脉注射ACTH的释放激素(CRH)可以使β-EP和ACTH等同步地升高；地塞米松或其他糖皮质激素可以抑制β－EP的分泌。在那些血浆ACTH浓度明显升高的疾病，如艾迪生氏病、纳尔逊氏综合征,β-EP水平也相应地升高。如果切除垂体，血浆中的β－EP就无法测得，证明血中β－EP是来自垂体。脑脊液中亦存在β-EP的免疫活性,但在垂体全切除后或垂体功能低下者,脑脊液中的β-EP水平仍和垂体功能正常者相似,说明脑脊液中的β-EP主要来自下丘脑的弓状核而不是垂体。

脑啡肽　应用灵敏的放免测定法，人血浆中甲啡肽的免疫活性物质可检测到。甲啡肽水平与 β-EP水平是不平行的,它不具备β-EP水平的变化特点。血液中的甲啡肽来源于肾上腺髓质、胃肠道、交感神经节及其他外周的植物神经元。慢性肾功能衰竭患者血中甲啡肽的水平较高，这种升高的临床意义不大清楚。

阿片肽受体

内源性阿片肽的作用是通过和靶细胞膜上的阿片受体结合后产生的。阿片受体有多种亚型。最初有人提出有三种，后来有人提出至少有五种：μ-，δ-，κ-，ε-，σ-。阿片受体激动剂，包括外源的阿片生物碱和内源性阿片肽，可以与一种或一种以上的阿片受体结合;阿片受体拮抗剂纳络酮对μ-受体很起作用，小剂量纳络酮就可以逆转μ-受体和阿片配基的作用,对δ-和κ-受体相对起作用，要在很高浓度时纳络酮才能抑制κ-和δ-受体和配基的结合。

生物作用

测定阿片类物质药理作用的经典方法有两种：豚鼠十二指肠法 (GPI)及小白鼠附睾法(MVD)。GPI法测定的主要是μ-受体，它对吗啡特别敏感。MVD中的优势受体是δ-受体,它对吗啡相对不敏感，对脑啡肽，尤其是亮啡肽敏感。两法对β-内啡肽的敏感性相似,所以有人认为 β-内啡肽的特异受体可能是μ-受体和δ-受体的复合。此外,有人还发现在大鼠附睾中含有对β-内啡肽有特殊亲和力的受体，称ε-受体。κ-受体对强啡肽敏感，后者是κ-受体强有力的激动剂。σ-受体还未发现和何种内源性阿片肽有关。

用放免法亦可测定脑脊液中的甲啡肽水平。在针灸止痛或电针刺治疗海洛因成瘾患者时，发现患者脑室脑脊液中的甲啡肽浓度升高。脑脊液中的脑啡肽来自中枢神经系统。

以下作用是以各种生理或药理实验为依据。

EOP与痛觉的关系。在人或大鼠的脑室中注入β-EP可止痛。如果电刺激大脑中EOP及EOP受体密集的部位，如中央导水管旁灰质，也可出现止痛的效果。这种止痛效应可以部分地被纳络酮所逆转。一般说来，纳络酮并不能改变痛阈，说明内源性阿片肽对感觉并无张力性的影响。但对痛觉特别高的人或用安慰剂也可出现止痛效果的人，纳络酮有可能降低痛阈。这些结果说明，电针刺激引起的止痛是经过内源性阿片肽起作用的。在针刺产生止痛效果时，脑脊液中β-EP的浓度相应上升,纳络酮可以妨碍这种止痛效果的出现。

EOP对心血管的作用。主要是致血压降低和心动过速。作用部位主要在脑干，使迷走神经的张力增加，交感神经的张力下降。在外周，通过对胆碱能神经及对来自内脏神经和肾上腺髓质的儿茶酚胺作用的调控来发挥作用。EOP在正常情况下,对心血管系统功能的调节并不起重要作用，然而在休克状态下，对血压的调节可能有重要作用。在休克状态下，由于应激反应,β-EP和ACTH同时升高,甲啡肽水平也升高。这些EOP可能是产生休克的因素之一。临床研究证明了纳络酮对心源性和内毒素性休克有疗效。

EOP具有抑制呼吸的作用。作用部位也在脑干。内源性阿片肽可能和支气管痉挛、呼吸暂停有关。

EOP对内分泌系统的影响。主要通过对下丘脑调节激素分泌的控制来影响垂体激素的分泌，进而影响肾上腺、甲状腺、性腺等腺体的功能。

①给人注射EOP，可使血清催乳素(PRL)水平明显上升,这种上升很容易被纳络酮逆转。β-EP的可能作用位置是在中央隆起的多巴胺神经末梢的突触前受体β-EP和这一受体的结合抑制了多巴胺的释放,使垂体PRL的分泌增加。

②EOP对生长素(GH)的影响和对PRL的影响相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升，这种上升很易被纳络酮逆转。但纳络酮并不能改变睡眠时出现的GH分泌峰,也不能影响血GH对胰岛素低血糖的反应。由于PRL和GH对 EOP的反应易被纳络酮逆转，因而认为这些反应与μ-受体有关。EOP引起GH升高的具体作用位置不太清楚，可能与PRL不同，估计作用于下丘脑。EOP对生长抑素和生长素释放激素的调控可能有不同机制。

③外源性阿片生物碱可使人的促甲状腺素 (TSH)水平上升,但上升的幅度不大。纳络酮可使正常人的TSH水平稍有下降，但在原发性甲状腺功能低减者，纳络酮并不能使升高的TSH水平下降。阿片对TSH分泌的影响可能通过下丘脑的多巴胺,但情况很复杂，和PRL的调节不同，详情有待进一步研究。

④EOP可使促性腺激素,尤其是黄体生成素(LH)明显下降。其作用位置也在下丘脑，干扰了下丘脑的促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲式分泌。由于纳络酮在小剂量(25g/kg体重)时就可使正常人血LH水平上升,所以认为和μ-受体有关。

⑤人工合成的长效脑啡肽类似物 DAMME，可以抑制ACTH以及相关肽β-EP、β-LPH的释放,而纳络酮只有在大剂量的情况下（250g/kg体重）才能使血中ACTH及皮质醇的浓度明显上升。因此，EOP抑制 ACTH的释放可能是通过对纳络酮相对不敏感的δ－受体。内源性阿片肽对ACTH存在一种张力性抑制，这种抑制存在于一天24小时的任何时候，但EOP和ACTH分泌昼夜节律无关。

⑥研究证明,垂体后叶有浓度很高的强啡肽存在,而且和抗利尿激素 (ADH)存在于同一个神经末梢中。于是，人们推测，强啡肽和ADH同时释放,然后强啡肽反过来作用于同一种神经末梢,来抑制ADH的进一步释放。这种作用不易被纳络酮逆转，有关的受体为κ-受体。EOP对催产素的释放也可有抑制作用，可能受和催产素一起释放的甲啡肽的调节。

EOP与多种神经性疾病和精神性疾病的关系。

①因苍白球的多巴胺不足引起的帕金森氏病和因多巴胺过多引起的亨廷顿氏舞蹈病可能和 EOP有关。给予阿片肽，可使前者加重，后者减轻，其原因是阿片肽抑制了多巴胺的释放。在亨廷顿氏病患者的苍白球和黑质，甲啡肽的浓度比正常人减少一半以上。

②坏死性脑脊髓病(利氏综合征)的临床表现，包括呼吸暂停、昏迷等和急性吗啡中毒很像，给予纳络酮可以使症状获得部分改善。

③酒精中毒、巴比妥中毒引起的昏迷可能与EOP也有关。

④某种形式的精神分裂症可能与EOP释放过多有关。但很多结果自相矛盾,究竟EOP和精神分裂症是什么关系，在诊断和治疗上是否有潜在的意义，这些问题都需要进一步研究。

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