氨基苷类抗生素

药品

氨基苷类（aminoglycosides）抗生素是由二个或三个氨基糖分子和一个非糖部分称苷元的氨基环醇通过醚键连接而成，分为天然和半合成两大类。天然来源的包括由链霉菌属培养液中提取获得的链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素等，由小单孢菌属培养液中提取获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星等。人工半合成的主要有阿米卡星、奈替米星等。

简介

氨基苷类抗生素具有以下共同特点：

【理化性质】化学性质稳定，均呈碱性而其盐易溶于水。

抗菌作用

抗菌谱广且相同，抗菌作用相互间无显著性差别，主要对金黄色葡萄球菌和需氧革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布鲁杆菌、沙门杆菌、嗜血杆菌、痢疾杆菌以及结核分支杆菌、其他分支杆菌属亦具有良好的抗菌作用，但对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用差，各型链球菌、肠球菌及各种厌氧菌对该类抗生素耐药。与β-内酰胺类抗生素有协同作用。

抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）：指细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。氨基苷类抗生素对革兰阴性杆菌和阳性球菌有明显的抗生素后效应。

作用机制

该类抗生素是杀菌药，对细菌的主要作用机制是抑制细菌核糖体循环中的多个环节，包括抑制70S始动复合物的形成；选择性地与30S亚基上的靶蛋白结合，诱导错误匹配，合成异常无功能的蛋白质；阻止终止密码子与核蛋白体结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核糖体解离，造成细菌体内核糖体耗竭，从而阻碍细菌的蛋白质合成。另外，还可通过离子吸附作用附着于细菌表面而造成胞膜缺损，胞膜通透性增加，胞内钾离子、核苷酸、酶等重要物质外漏而导致细菌死亡。

体内过程

由于该类抗生素是强极性化合物，脂溶性很小，故口服胃肠不吸收或很少吸收（<10%），血药浓度低，仅作胃肠消毒用，而常作肌内注射和静脉滴注。该类抗生素除链霉素外，与血浆蛋白结合很少，结合率低于10%。多数主要分布于细胞外液，胞内浓度较低，但在肾皮质，内耳内、外淋巴液内可有高浓度蓄积。原形由肾小球滤过排泄，尿药浓度约为血药峰浓度的25~100倍，肾功能衰竭时应注意调整剂量及时间。

耐药性

细菌对该类抗生素可呈自然的和获得性耐药，细菌对该类抗生素相互间存在部分或完全的交叉耐药。耐药性主要通过质粒介导产生钝化酶，使它们结构中的游离羟基磷酸化或核苷化，使游离氨基乙酰化，从而失去抗菌活性，该类多种抗生素可被同一种酶钝化，而同一种该类抗生素又可被多种酶钝化。细菌细胞壁通透性的改变和胞内转运功能的异常，亦是产生耐药的原因之一。另外，肠球菌属细菌和结核杆菌的突变株对链霉素耐药，是由于细菌对链霉素靶位蛋白的修饰作用，使链霉素不能与之结合而发生耐药。

临床应用

氨基苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。但严重感染需与β-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮类联合应用。

不良反应

耳毒性

包括前庭功能障碍和听神经损伤。其中，前庭功能损害表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。对听神经损伤表现为听力减退或耳聋，其发生率依次为新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。需注意只能经仪器监测显示的“亚临床耳毒性”反应。耳毒性发生机制与高浓度的药物阻碍了内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，使毛细胞受损有关。

为防止和减少耳毒性的发生，应用本类抗生素时应经常询问患者是否有耳鸣、眩晕等早期症状，并进行听力监测。应避免同时使用有耳毒性的药物（呋塞米、依他尼酸、红霉素、甘露醇、镇吐药、顺铂等），也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可力嗪等抗组胺药合用，并注意给药剂量，最好监测治疗剂量的血药浓度，使血药峰浓度不超过12mg/L，谷浓度不高于2mg/L。

肾毒性

肾毒性的发生是由于本类药物主要经肾排泄和在肾皮质内蓄积的关系，主要损害近曲小管上皮细胞，中毒初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者可发生氮质血症及无尿等，其发生率依次为新霉素>妥布霉素>庆大霉素、奈替米星、阿米卡星>链霉素肾毒性很低。

应避免同时应用能增加肾毒性的药物（头孢菌素类、右旋糖酐、环丝氨酸、万古霉素、多黏菌素、杆菌肽、两性霉素B等），并注意给药剂量，监测血药浓度。

神经肌肉阻滞作用

可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关，常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，偶见于肌内或静脉注射后。其发生率依次为妥布霉素>庆大霉素>阿米卡星、卡那霉素>链霉素>新霉素>奈替米星。原因可能是药物与钙离子络合，或与钙离子竞争，抑制神经末梢释放乙酰胆碱并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，使神经肌肉接头处传递阻断。肾功能减退、血钙过低、同时使用肌松剂、全身麻醉药时易发生，重症肌无力患者尤易发生。

葡萄糖酸钙和新斯的明能翻转这种阻断。氨基苷类抗生素不主张静脉给药，以免因血药浓度骤然升高，引起呼吸骤停而死亡。

其它不良反应

变态反应，偶可见严重的过敏性休克，尤其是链霉素。

其他反应，偶见中性粒细胞、血小板下降，贫血、血清转氨酶升高，面部、口腔周围发麻及周围神经炎等反应。

应用

链霉素（streptomycin）

抗菌谱广，它具有强大的抗结核分支杆菌活性。对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用。

目前临床主要用于：

①与四环素联合，是鼠疫的首选药；

②单独用于兔热病，效果良好；

③与四环素联合，可用于布氏杆菌病治疗；

④与青霉素合用，治疗草绿色链球菌、肠球菌引起的感染性心内膜炎，

⑤与氨苄西林合用，作为预防呼吸、胃肠及泌尿系统术后敏感细菌感染；

⑥与异烟肼、利福平联合，用于结核病的初治阶段，延缓耐药性的发生。

链霉素治疗时常可出现前庭功能损害，少数患者可出现迟发性或进行性听神经损害，听力下降甚至永久性耳聋。还可发生过敏性休克，通常于注射后10 min内突然出现，发生率虽较青霉素少，但死亡率却很高。因此，注射前应作皮试，阴性者才能用药。对肾脏的毒性虽为氨基苷类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。

庆大霉素（gentamicin）

庆大霉素对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌作用，是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，在氨基苷类中为首选药，主要用于：

①与广谱半合成青霉素类或头孢菌素类抗生素联合用于治疗严重革兰阴性杆菌感染，或病因未明的革兰阴性杆菌混合感染；

②与羧苄西林合用，用于铜绿假单胞菌所致的严重感染，但两药不可同时混合滴注，因后者可使庆大霉素的活力降低；

③与青霉素或氨苄西林或其他β-内酰胺类抗生素联合治疗肠球菌或革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致的心内膜炎；

④与甲硝唑或氯霉素联合用于盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染治疗；

⑤用于尿路、人工心瓣膜手术前的预防术后感染；

⑥用于眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染，但因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。

⑦口服可用于肠道感染或肠道术前准备。

不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，对肾脏毒性则较多见。

妥布霉素（tobramycin）

抗菌作用与庆大霉素相似，但铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强2-5倍，而且对庆大霉素耐药者仍有效。主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，以妥布霉素为宜。

阿米卡星（amikacin，丁氨卡那霉素）

是抗菌谱最广的氨基苷类抗生素，其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定，故对一些耐常用氨基苷类的菌株（包括铜绿假单胞菌）所致感染仍然有效，为治疗此类感染的首选药物，与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，疗效满意。与β-内酰胺类有协同作用。

奈替米星（netilmicin）

其显著特点是对多种氨基苷类钝化酶稳定，因此对MRSA及对常用氨基苷类耐药菌有较好抗菌活性。临床用于敏感菌所致的严重感染，但不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服抗菌药物能有效控制的尿路感染。其耳、肾毒性均较低，但不可任意加大剂量或延长疗程。若每日剂量>6 mg/kg或疗程长于15天，则有可能发生耳、肾毒性。

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