螺内酯

有机化合物

螺内酯，化学名称为17β-羟基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，是一种人工合成的甾体化合物，化学式为C24H32O4S，主要用作低效利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。由于其仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，螺内酯对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。

理化性质

密度：1.24g/cm3

熔点：207-208°C

沸点：597ºC

闪点：302.3ºC

外观：白色粉末

溶解性：易溶于氯仿、苯、乙酸乙酯，溶于乙醇，不溶于水

分子结构数据

摩尔折射率：112.68

摩尔体积（cm3/mol）：335.7

等张比容（90.2K）：896.8

表面张力（dyne/cm）：50.8

极化率（10-24cm3）：44.67

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：2.9

氢键供体数量：0

氢键受体数量：4

可旋转化学键数量：2

互变异构体数量：10

拓扑分子极性表面积（TPSA）：60.4

重原子数量：29

表面电荷：0

复杂度：818

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：7

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

药典标准

来源含量

本品为17β-羟基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯。按干燥品计算，含C24H32O4S应为97.0%～103.0%。

性状

本品为白色或类白色的细微结晶性粉末，有轻微硫醇臭。

本品在三氯甲烷中极易溶解，在苯或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为203～209℃，熔融时同时分解。

比旋度

取本品，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为-33°至-37°。

鉴别

1、取本品10mg，加硫酸2mL，摇匀，溶液显橙黄色，有强烈黄绿色荧光，缓缓加热，溶液即变为深红色，并有硫化氢气体产生，遇湿润的醋酸铅试纸显暗黑色；将此溶液倾入约10mL的水中，成为黄绿色的乳状液。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》582图）一致。

检查

结晶细度

取本品适量，置载玻片上，加水1滴，盖上盖玻片并适当压紧，置具有测微尺的显微镜视野下检查，首先上下左右移动，在晶体分布均匀的视野下计数，先计10μm以上的，再计10μm以下的。计数结果，10μm以下的结晶应不少于90%。

巯基化合物

取本品2.0g，加水30mL，振摇后，滤过，取滤液15mL，加淀粉指示液2mL，用碘滴定液（0.005mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。消耗碘滴定液（0.005mol/L）不得过0.10mL。

有关物质

取本品约62.5mg，精密称定，置25mL量瓶中，加四氢呋喃2.5mL溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（1）；精密量取对照溶液（1）0.5mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（2）；取坎利酮对照品约25mg，精密称定，置10mL量瓶中，加四氢呋喃1.0mL溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）；精密量取对照品溶液（1）1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）；取供试品溶液与对照品溶液（1）各1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈－四氢呋喃－水（8：18：74）为流动相，流速为每分钟1.8mL，检测波长为254nm。取系统适用性试验溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，螺内酯峰与坎利酮峰的分离度应大于1.4。精密量取供试品溶液、对照溶液（1）、对照溶液（2）与对照品溶液（2）各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。对照溶液（2）色谱图中主峰的信噪比应大于6。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除坎利酮峰与小于对照溶液（2）主峰面积的色谱峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积（1.0%）；转换检测波长至283nm，精密量取供试品溶液与对照品溶液（2）各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）色谱图中坎利酮峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照品溶液（2）主峰面积（1.0%）；在254nm和283nm波长处检出的杂质总量不得大于1.0%。

残留溶剂

甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶与二甲基甲酰胺

取本品约1g，精密称定，置20mL顶空瓶中，精密加入内标溶液（取正丙醇适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，即得）1mL，用二甲基亚砜定量稀释至10mL，加盖密闭，振摇使溶解，作为供试品溶液；另分别取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶与二甲基甲酰胺对照品，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1mL中含甲醇、乙醇、丙酮与乙酸乙酯均约为1mg，含四氢呋喃、吡啶与二甲基甲酰胺分别约为0.07mg、0.02mg与0.09mg的溶液：精密量取5mL，置20mL顶空瓶中，精密加入内标溶液1mL，用二甲基亚砜定量稀释至10mL，加盖密闭，摇匀，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录ⅧP）试验。以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，柱温为40℃，维持8分钟，以每分钟45℃的速率升温至200℃，维持3分钟；检测器温度为250℃，进样口温度为200℃，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。分别精密量取供试品溶液与对照品溶液顶空进样，记录色谱图，按内标法以峰面积计算，含甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶与二甲基甲酰胺均应符合规定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

不得过0.1%（2010年版药典二部附录Ⅷ N）。

含量测定

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－水（50：50）为流动相；检测波长为238nm。理论板数按螺内酯峰计算不低于3000，螺内酯峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法

取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含25μg的溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取螺内酯对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

药物说明

分类

泌尿系统药物> 利尿药 >低效利尿药

药理作用

螺内酯为类固醇，是作用强烈的内源性盐类皮质激素醛固酮。螺内酯与醛固酮有类似的化学结构，在远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞内与醛固酮竞争结合醛固酮受体，从而抑制醛固酮促进K-Na交换的作用。使Na和Cl排出增多，起到利尿作用，而K则被保留。该药利尿作用较弱，缓慢而持久。连续用药一段时间后，其利尿作用逐渐减弱。同时具有抗雄激素活性，可选择性地破坏睾丸及肾上腺微粒体细胞色素P450，从而抑制性腺产生雄激素，并能在靶组织处与二氢睾酮竞争受体，减少雄激素对皮脂腺的刺激。

药代动力学

本药口服吸收较好，约为65%，生物利用度大于90%，血浆蛋白结合率在90%以上，进入体内后80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮（canrenone），口服1日左右起效，2～3日达高峰，停药后作用仍可维持2～3日。依服药方式不同半衰期有所差异，每日服药1～2次时平均19小时（13～24小时）, 每日服药4次时缩短为12.5小时（9～16小时）。无活性代谢产物从肾脏和胆道排泄，约有10%以原形从肾脏排泄。

适应症

1、水肿性疾病与其他利尿药合用，治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病，其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多，并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。

2、高血压作用为治疗高血压的辅助药物。

3、原发性醛固酮增多症可用于此病的诊断和治疗。

4、低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。

临床上用于治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，故对肝硬变和肾病综合征的病人较有效，而对充血性心力衰竭除非因缺钠而引起继发性醛固酮增多病人外，效果均较差。

用法用量

1、成人

① 治疗水肿性疾病，每日40～120mg，分2～4次服用，至少连服5日。以后酌情调整剂量。

② 治疗高血压，开始每日40～80mg，分次服用，至少2周，以后酌情调整剂量，不宜与血管紧张素转换酶抑制剂合用，以免增加发生高钾血症的机会。

③ 治疗原发性醛固酮增多症，手术前患者每日用量100～400mg，分2～4次服用。不宜手术的患者，则选用较小剂量维持。

④ 诊断原发性醛固酮增多症。长期试验，每日400mg，分2～4次，连续3～4周。短期试验，每日400mg，分2～4次服用，连续4日。老年人对本药较敏感，开始用量宜偏小。

2、小儿治疗水肿性疾病，开始每日按体重1～3mg/kg或按体表面积30～90mg/m2，单次或分2～4次服用，连服5日后酌情调整剂量。最大剂量为每日3～9mg/kg或90～270mg/kg。

禁用慎用

1、本药可通过胎盘，但对胎儿的影响尚不清楚。孕妇应在医师指导下用药，且用药时间应尽量短。

2、老年人用药较易发生高钾血症和利尿过度。

3、高钾血症患者禁用。

4、下列情况慎用：

① 无尿；

② 肾功能不全；

③ 肝功能不全，因本药引起电解质紊乱可诱发肝昏迷；

④ 低钠血症；

⑤ 酸中毒，一方面酸中毒可加重或促发本药所致的高钾血症；另一方面本药可加重酸中毒；

⑥ 乳房增大或月经失调者。

肾功能衰竭及血钾偏高者忌用。老年病人，每日剂量超过 200mg，并合用保钾利尿剂或补钾剂，可能导致肾衰竭和肝功能异常，必须定期监测血钾浓度。

不良反应

1、常见的有：

① 高钾血症，最为常见，尤其是单独用药、进食高钾饮食、与钾剂或含钾药物如青霉素钾等以及存在肾功能损害、少尿、无尿时；即使与噻嗪类利尿药合用，高钾血症的发生率仍可达8.6%～26%，且常以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切随访血钾和心电图；

② 胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻；尚有报道可致消化性溃疡。

2、少见的有：

① 低钠血症，单独应用时少见，与其他利尿药合用时发生率增高；

② 抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响，长期服用本药在男性可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下，在女性可致乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性机能下降；

③ 中枢神经系统表现，长期或大剂量服用本药可发生行走不协调、头痛等。

3、罕见的有：

① 过敏反应，出现皮疹甚至呼吸困难；

② 暂时性血浆肌酐、尿素氮升高，主要与过度利尿、有效血容量不足、引起肾小球滤过率下降有关；

③ 轻度高氯性酸中毒；

④ 肿瘤，有报道5例患者长期服用本药和氢氯噻嗪发生乳腺癌。

注意事项

单独应用可引起低血钠及高血钾，故长期用药应定期测钾、钠离子。

1、给药应个体化，从最小有效剂量开始使用，以减少电解质紊乱等副作用的发生。

2、如每日服药一次，应于早晨服药，以免夜间排尿次数增多。

3、用药前应了解患者血钾浓度，但在某些情况血钾浓度并不能代表机体内钾含量，如酸中毒时钾从细胞内转移至细胞外而易出现高钾血症，酸中毒纠正后血钾即可下降。

4、本药起作用较慢，而维持时间较长，故首日剂量可增加至常规剂量的2～3倍，以后酌情调整剂量。与其他利尿药合用时，可先于其他利尿药2～3日服用。在已应用其他利尿药再加用本药时，其他利尿药剂量在最初2～3日可减量50%，以后酌情调整剂量。在停药时，本药应先于其他利尿药2～3日停药。

5、用药期间如出现高钾血症，应立即停药。

6、应于进食时或餐后服药，以减少胃肠道反应，并可能提高本药的生物利用度。

7、对诊断的干扰：

① 使荧光法测定血浆皮质醇浓度升高，故取血前4～7日应停用本药或改用其他测定方法；

② 使下列测定值升高，血浆肌酐和尿素氮（尤其是原有肾功能损害时）、血浆肾素、血清镁、钾；尿钙排泄可能增多，而尿钠排泄减少。

药物相互作用

1、肾上腺皮质激素尤其是具有较强盐皮质激素作用者，促肾上腺皮质激素能减弱本药的利尿作用，而拮抗本药的潴钾作用。

2、雌激素能引起水钠潴留，从而减弱本药的利尿作用。

3、非甾体类消炎镇痛药，尤其是吲哚美辛，能降低本药的利尿作用，且合用时肾毒性增加。

4、拟交感神经药物降低本药的降压作用。

5、多巴胺加强本药的利尿作用。

6、与引起血压下降的药物合用，利尿和降压效果均加强。

7、与下列药物合用时，发生高钾血症的机会增加，如含钾药物、库存血（含钾30mmol/L，如库存10日以上含钾高达65mmol/L）、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素A。

8、与葡萄糖胰岛素液、碱剂、钠型降钾交换树脂合用，发生高钾血症的机会减低。

9、本药使地高辛半衰期延长。

10、与氯化铵合用易发生代谢性酸中毒。

11、与肾毒性药物合用，肾毒性增加。

12、甘珀酸钠、甘草类制剂具有醛固酮样作用，可降低本药的利尿作用。本品有弱的酶诱导作用，加快氨替比林和地高辛的代谢降解，使地高辛的稳态血药浓度上升约30%。阿司匹林能阻断螺内酯的主要代谢产物坎利酮（Canrenone）在肾小管中的分泌，其利尿作用减弱。本品能使华法林的抗凝作用降低约25%，抵消生胃酮的抗溃疡作用。

中毒

螺内酯（安体舒通）在肾远曲小管和集合管的上皮细胞内竞争醛固酮受体，使K+、Na+的交换降低，促进Na和Cl的排出而产生利尿。因K排出减少故为保K利尿药。主要用于治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病综合征和顽固性心衰等。小鼠口服LD50>1.0g/kg，大鼠LD50腹腔注射为0.277g/kg。常用量口服每次20～40mg，3/d。主要影响水盐代谢，引起的低钠血症和高钾血症。

临床表现

不良反应表现如下：

1、中枢神经系统

头痛、眩晕、衰弱、嗜睡、精神错乱及共济失调等。

2、消化系统

厌食、恶心、呕吐、胃痉挛、腹痛、腹泻等。

3、内分泌系统

男性乳房发育、性欲低下、阳痿、少精子症；女性乳房增大和疼痛、女性多毛症、月经不调或闭经、乳房硬结及偶见乳腺癌报告。

4、代谢异常

低钠血症、高钾血症、高尿酸血症、血尿素氮升高，轻度酸中毒。

5、其他

皮疹、荨麻疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、粒细胞减少、红斑狼疮样综合征等。